研究課題
基盤研究(C)
FLT3阻害薬は2017年以降に承認された、新しい急性骨髄性白血病治療薬である。FLT3阻害薬単剤の使用では、阻害薬耐性が生じることが報告されている。今後は逐次治療が開始されると予想されるが、FLT3阻害薬に対する重複耐性の出現とFLT3遺伝子の獲得変異に関して把握されていない。本研究では、FLT3阻害薬による逐次治療で出現すると予想される重複耐性の分子機構を解明し、克服法を探索することを目的とする。本研究成果は、FLT3阻害薬による急性骨髄性白血病の逐次治療で生じた重複耐性に対する克服法の手がかりを与えるのみならず、FLT3遺伝子の獲得変異による耐性化の分子機構を理解する一助になる。
本研究は、急性骨髄性白血病治療薬FLT3阻害薬に対する重複耐性機構の解析と克服法の探索を目的とした。2種類のFLT3阻害薬を逐次処理して樹立した重複耐性細胞は、すべてのFLT3阻害薬に交差耐性を示した。これら細胞の増殖はWnt/β-cateninシグナルに依存し、両阻害薬の併用は相乗的に作用した。また、遺伝子導入細胞の解析からFLT3阻害薬に交差耐性を示すFLT3の二重変異を発見した。二重変異はFLT3のATP結合部位の開口部を変形させ、薬剤の阻害活性が低下するものと考察された。このようにFLT3阻害薬の逐次使用後に、バイパス経路やFLT3の二重変異により交差耐性が出現することが明らかにした。
急性骨髄性白血病におけるFLT3阻害薬の交差耐性機構や、耐性克服に向けた戦略を発見できたことは、臨床現場でFLT3阻害薬に対する不応性や、治療後の再発を考察する一助になると期待される。急性骨髄性白血病では、分子標的薬の選択肢が少ないことや薬剤不応性・耐性などの問題があり、十分な生存率を望めないのが現状である。本研究成果に基づき治療戦略の見直しや治療薬の開発に繋がれば、急性骨髄性白血病治療の選択肢の幅が広がり、治療効果の向上に貢献できると推測される。治療効果の向上の恩恵を受けるのは急性骨髄性白血病患者であり、奏効・完治を達成できれば社会的な意義は非常に大きい。
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すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 1件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 3件)
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