| 研究課題/領域番号 |
21K06586
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 立命館大学 |
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研究代表者 |
北村 佳久 立命館大学, 薬学部, 教授 (60195295)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | DJ-1 / 酸化ストレスセンサー / DJ-1結合化合物 / α-シヌクレイン / シヌクレイノパチー / 神経変性疾患 / pre-formed fibril (PFFs） / C57BLマウス / 線条体 / PARK7 (DJ-1) / PARK7 / BV-2ミクログリア細胞 / ヒト神経芽細胞腫 SH-SY5Y細胞 / マウスBV-2ミクログリア細胞 / C57BL マウス / ストレスセンサーDJ-1 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
パーキンソン病やレビー小体型認知症などの神経変性疾患シヌクレイノパチーにおいて、酸化ストレスやαシヌクレインの変性タンパク質の蓄積など、様々な要因が絡み合うことで病態が進行する。一方、ストレスセンサーDJ-1の脳における機能は未だ明確ではないため、研究代表者は、グリア細胞、特にミクログリアおよび神経細胞におけるDJ-1の機能解析を行う。なかでもミクログリアの有する変性タンパク質の貪食能および神経保護作用に対するDJ-1の関与を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
酸化ストレスセンサーDJ-1をノックダウンさせたヒトSH-SY5Y細胞では著明に細胞死が増悪された。一方、α-シヌクレインは神経変性疾患シヌクレイノパチーにおいて、凝集・沈着することが報告されている。本研究においてα-シヌクレインの凝集を呈するモデルをin vitro 細胞系およびin vivoマウスモデルを作製を試みた。、およびミクログリアによるα-シヌクレインの取り込みを評価するin vitro実験系を確立した。さらに、DJ-1結合化合物Compound-23を12週間投与した。in vivo脳内の凝集体形成は抑制傾向が認められたが、残念ながら有意な変化は認められなかった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
7型家族性パーキンソン病の原因遺伝子としてDJ-1は同定されたため、当初はパーキンソン病の治療薬としての創製を試みていた。しかし、強い抗酸化ストレス能をもつことから、他の神経変性疾患シヌクレイノパチーに対する治療標的の候補になると考えられた。そこで、プリオンと同様にα-シヌクレインが細胞内で凝集する細胞評価系をin vitro培養系およびin vivo マウスモデルを確立した。残念ながら、見出したDJ-1の結合化合物-23はin vitro 計では有意に有効であったが、in vivo系では傾向はみられた。本研究課題で得られた研究成果はシヌクレイノパチーに効く新たなシード薬となりうる。
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