| 研究課題/領域番号 |
21K06587
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 大阪医科薬科大学 |
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研究代表者 |
大野 行弘 大阪医科薬科大学, 薬学部, 教授 (00432534)
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| 研究分担者 |
清水 佐紀 大阪医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (00630815)
國澤 直史 大阪医科薬科大学, 薬学部, 助教 (10858096)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | アストロサイト / 内向き整流性Kir4.1チャネル / 空間的カリウム緩衝機構 / 抑うつ・不安障害 / 認知機能障害 / てんかん / 精神疾患 / 神経疾患 / うつ病 / けいれん発作 / 不安障害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アストロサイトの空間的カリウム（K+）緩衝機能は、神経発火に伴い上昇する細胞外K+のクリアランス機構であり、アストロサイトに局在する内向き整流性Kir4.1チャネルにより仲介される。近年、Kir4.1チャネルの機能変動が中枢疾患の発症に重要な役割を果たすことが示唆されているが、その詳細な調節メカニズムは不明である。そこで本研究では、精神疾患の発症制御におけるグリア空間的K+緩衝機構の役割を明らかにすることを目的とし、各種疾患モデルにおけるKir4.1チャネルの発現変動を時空間的に解析するとともに、精神疾患の発症および治療におけるグリア機能を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
アストロサイトの空間的カリウム緩衝能を仲介する内向き整流性Kir4.1チャネルの治療ターゲット分子としての有用性を評価した。その結果、各種の疾患モデルを用いた検討から、Kir4.1チャネル阻害薬が抗うつ作用、抗不安作用および認知障害改善作用を有すると共に、炎症性の神経細胞障害に対して改善効果を有することを見出した。また、アストロサイト初代培養系を用いた研究から、Kir4.1チャネル阻害薬がBDNFなどの神経栄養因子発現を促進することなどを明らかにした。以上の結果から、アストロサイトのKir4.1チャネル阻害が精神神経疾患の抑うつ・不安障害や認知機能障害の治療に有用であることを示唆する。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
既存の神経疾患治療薬は全て神経細胞を作用標的として開発されてきており、脳のグリア細胞をターゲットとした治療薬は存在しない。また、既存の治療薬では治癒できない疾患、症状は非常に多く、治療抵抗性を示す患者群も膨大な数にのぼる。こういった背景から、アストロサイトをターゲットとする“グリア創薬”という新たな概念の創薬研究が期待されている。本研究の成果は、脳アストロサイトに局在するKir4.1チャネルの阻害が精神神経疾患の抑うつ・不安障害や認知機能障害を改善できる可能性を示すものであり、難治性神経疾患への新たな治療法開発への応用が期待される。
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