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アストロサイト空間的カリウム緩衝機構に着目した精神疾患の発症メカニズム解析

研究課題

研究課題/領域番号 21K06587
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分47040:薬理学関連
研究機関大阪医科薬科大学

研究代表者

大野 行弘  大阪医科薬科大学, 薬学部, 教授 (00432534)

研究分担者 清水 佐紀  大阪医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (00630815)
國澤 直史  大阪医科薬科大学, 薬学部, 助教 (10858096)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードアストロサイト / 内向き整流性Kir4.1チャネル / 空間的カリウム緩衝機構 / 抑うつ・不安障害 / 認知機能障害 / てんかん / 精神疾患 / 神経疾患 / うつ病 / けいれん発作 / 不安障害
研究開始時の研究の概要

アストロサイトの空間的カリウム(K+)緩衝機能は、神経発火に伴い上昇する細胞外K+のクリアランス機構であり、アストロサイトに局在する内向き整流性Kir4.1チャネルにより仲介される。近年、Kir4.1チャネルの機能変動が中枢疾患の発症に重要な役割を果たすことが示唆されているが、その詳細な調節メカニズムは不明である。そこで本研究では、精神疾患の発症制御におけるグリア空間的K+緩衝機構の役割を明らかにすることを目的とし、各種疾患モデルにおけるKir4.1チャネルの発現変動を時空間的に解析するとともに、精神疾患の発症および治療におけるグリア機能を明らかにする。

研究成果の概要

アストロサイトの空間的カリウム緩衝能を仲介する内向き整流性Kir4.1チャネルの治療ターゲット分子としての有用性を評価した。その結果、各種の疾患モデルを用いた検討から、Kir4.1チャネル阻害薬が抗うつ作用、抗不安作用および認知障害改善作用を有すると共に、炎症性の神経細胞障害に対して改善効果を有することを見出した。また、アストロサイト初代培養系を用いた研究から、Kir4.1チャネル阻害薬がBDNFなどの神経栄養因子発現を促進することなどを明らかにした。以上の結果から、アストロサイトのKir4.1チャネル阻害が精神神経疾患の抑うつ・不安障害や認知機能障害の治療に有用であることを示唆する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

既存の神経疾患治療薬は全て神経細胞を作用標的として開発されてきており、脳のグリア細胞をターゲットとした治療薬は存在しない。また、既存の治療薬では治癒できない疾患、症状は非常に多く、治療抵抗性を示す患者群も膨大な数にのぼる。こういった背景から、アストロサイトをターゲットとする“グリア創薬”という新たな概念の創薬研究が期待されている。本研究の成果は、脳アストロサイトに局在するKir4.1チャネルの阻害が精神神経疾患の抑うつ・不安障害や認知機能障害を改善できる可能性を示すものであり、難治性神経疾患への新たな治療法開発への応用が期待される。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2024 2023 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (20件) 備考 (3件)

  • [雑誌論文] Mechanisms Underlying Dopaminergic Regulation of Nicotine-Induced Kinetic Tremor2022

    • 著者名/発表者名
      Masaki Kato, Naofumi Kunisawa, Saki Shimizu, Higor A. Iha, Yukihiro Ohno
    • 雑誌名

      Frontiers in Pharmacology

      巻: 13 ページ: 938175-938175

    • DOI

      10.3389/fphar.2022.938175

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Emerging Roles of Astrocyte Kir4.1 Channels in the Pathogenesis and Treatment of Brain Diseases.2021

    • 著者名/発表者名
      Y. Ohno, N. Kunisawa, S. Shimizu
    • 雑誌名

      Int. J. Mol. Sci.

      巻: 22 号: 19 ページ: 10236-10236

    • DOI

      10.3390/ijms221910236

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Kir4.1チャネル阻害薬quinacrineの抗うつ効果におけるアストロサイトの関与2024

    • 著者名/発表者名
      日下綾菜、石﨑悠斗、井上莉歩、楠野将也、清水佐紀、大野行弘
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Kir4.1チャネル阻害薬quinacrineの 神経炎症を伴う認知機能障害に対する改善作用2024

    • 著者名/発表者名
      石崎悠斗、清水佐紀、妹尾帆夏、田原拓真、大野行弘
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] フルオロクエン酸によるアストロサイトの不活性化がペンチレンテトラゾール誘発けいれんに及ぼす影響2024

    • 著者名/発表者名
      國澤直史、清水佐紀、大野行弘
    • 学会等名
      第144回日本薬理学会近畿部会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ニコチンによる運動興奮症状の発現におけるアストロサイトの関与2023

    • 著者名/発表者名
      國澤直史、江原澪、河田千佳、後藤光佑、清水佐紀、大野行弘
    • 学会等名
      第143回日本薬理学会近畿部会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] フルオロクエン酸投与によるアストロサイト不活性化モデルの作成2023

    • 著者名/発表者名
      後藤光佑、國澤直史、河田千佳、江原澪、清水佐紀、大野行弘
    • 学会等名
      第73回日本薬学会関西支部総会・大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ニコチンによる運動興奮症状発現におけるアストロサイト活性化の役割2023

    • 著者名/発表者名
      河田千佳、國澤直史、後藤光佑、江原澪、清水佐紀、大野行弘
    • 学会等名
      第73回日本薬学会関西支部総会・大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 抗LGI1抗体の海馬内投与マウスにおけるけいれん感受性の評価2023

    • 著者名/発表者名
      菊池絵理、清水佐紀、石崎悠斗、高橋良輔、池田昭夫、大野行弘
    • 学会等名
      第53回臨床神経生理学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Effects of the Kir4.1 blocker, quinacrine, on lipopolysaccharide-induced cognitive impairment2023

    • 著者名/発表者名
      Yuto Ishizaki, Saki Shimizu, Honatsu Seo, Takuma Tahara, Yukihiro Ohno
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Effects of the intrahippocampal injection of anti-Lgi1 antibody on cognitive function and seizure susceptibility in mice2023

    • 著者名/発表者名
      Eri Kikuchi,, Saki Shimizu, Yuto Ishizaki, Akihiro Shimotake, Kiyohide Usami, Masao Matsuhashi, Ryosuke Takahashi, Akio Ikeda, Yukihiro Ohno
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ニコチンによる運動興奮症状に対するアストロサイト選択的抑制剤フルオロクエン酸の影響2023

    • 著者名/発表者名
      國澤直史、加藤将貴、小田明奈、白川美波、坂口茉鈴、清水佐紀、大野行弘
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] コルチコステロン慢性投与マウスのうつ様症状に対するKir4.1チャネル阻害薬の作用評価2023

    • 著者名/発表者名
      清水佐紀、堀名宏紀、中野諒子、廣瀬由佳、大野行弘
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Lipopolysaccharideによる神経炎症性アルツハイマー病モデルの確立2022

    • 著者名/発表者名
      毎田愛莉、清水佐紀、石﨑悠斗、森山芽衣、宮越樹里、佐納 匠、大野行弘
    • 学会等名
      第72回日本薬学会関西支部総会・大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Lipopolysaccharide誘発急性うつ症状に対するKir4.1チャネル阻害薬の作用評価2022

    • 著者名/発表者名
      廣瀬由佳、中野諒子、堀名宏紀、清水佐紀、大野行弘
    • 学会等名
      第72回日本薬学会関西支部総会・大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Evaluation of the effects of Kir4.1 channel inhibitors on lipopolysaccharide-induced depressive behavior2022

    • 著者名/発表者名
      Saki Shimizu, Ryoko Nakano, Yuka Hirose, Kouki Horina, Yukihiro Ohno
    • 学会等名
      第96回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ニコチンによる運動興奮症状におけるアストロサイトの関与2022

    • 著者名/発表者名
      國澤直史、加藤将貴、小田明奈、白川美波、坂口茉鈴、清水佐紀、大野行弘
    • 学会等名
      第96回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Pentylenetetrazole誘発けいれんに対するアストロサイト選択的阻害剤フルオロクエン酸の影響2022

    • 著者名/発表者名
      國澤直史、加藤将貴、髙田和志、豊桝美沙、藤原安哉子、清水佐紀、大野行弘
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Kir4.1チャネル遮断薬quinacrineによる急性うつ病モデルマウスを用いた抗うつ効果の評価2022

    • 著者名/発表者名
      清水佐紀、中村義弘、日垣愛生、東野いずみ、石﨑悠斗、大野行弘
    • 学会等名
      日本薬学会第142回年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] アストロサイト選択的抑制剤フルオロクエン酸の内向き整流性Kir4.1チャネル発現およびペンチレンテトラゾールけいれん感受性に対する作用評価2022

    • 著者名/発表者名
      國澤直史、加藤将貴、髙田和志、豊桝美沙、藤原安哉子、清水佐紀、大野行弘
    • 学会等名
      日本薬学会第142回年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] マウス強制水泳試験を用いたKir4.1チャネル阻害薬による抗うつ効果の評価2021

    • 著者名/発表者名
      日垣愛生、中村義弘、東野いずみ、石﨑悠斗、清水佐紀、大野行弘
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 強制水泳試験を用いた内向き整流性カリウムチャネルKir4.1阻害薬の抗うつ作用評価2021

    • 著者名/発表者名
      清水佐紀、日垣愛生、中村義弘、東野いずみ、石﨑悠斗、大野行弘
    • 学会等名
      第71回日本薬学会関西支部総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [備考] 大阪医科薬科大学薬学部 薬品作用解析学研究室

    • URL

      https://www.ompu.ac.jp/class/pharm/daa.html

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2021 実施状況報告書
  • [備考] researchmap 大野行弘

    • URL

      https://researchmap.jp/read0156131

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] researchmap 大野行弘

    • URL

      https://researchmap.jp/read0156131/

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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