| 研究課題/領域番号 |
21K06588
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 近畿大学 |
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研究代表者 |
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| 研究分担者 |
西中 崇 近畿大学, 医学部, 講師 (50786184)
高橋 英夫 近畿大学, 医学部, 教授 (60335627)
和氣 秀徳 近畿大学, 医学部, 准教授 (60570520)
西田 圭一郎 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (80284058)
廣畑 聡 岡山大学, 保健学域, 教授 (90332791)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 血管新生 / 慢性炎症性疾患 / DAMP / HRG / IL33 / IL-33 / ヒスタミン / 血管内皮細胞 / 炎症性メディエーター |
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| 研究開始時の研究の概要 |
過剰なDAMPの生成は、炎症の遷延化や増悪を促す。関節リウマチなどの慢性炎症性疾患ではMΦが、炎症性メディエーターを放出し、病態増悪 するため、過剰なMΦ活性化の制御が有効な治療法となる。DAMPのうちIIL-33は、様々な疾患の発症・増悪にも関与する。申請者らは、肝臓由来のヒト血漿糖蛋白質(HRG)を精製し、本申請では、細胞株を用いた血管内皮細胞傷害、増殖機序の解析と、モデル動物の検体組織の蛋白質解析を行ない、治療薬候補化合物HRGの効果の評価を行いたい。本研究では、IL-33がMΦを介して誘導する血管新生に対するHRGの抑制機序を解明する。
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| 研究実績の概要 |
慢性炎症性疾患の病態増悪の本質である、血管内皮細胞の正常な修復を遅らせる機序に、まだ未知の部分が多いので、有効な治療法開発がされていない。血管新生制御を目的とした治療法開発の為に、DAMP作用の抑制効果を持つ、肝臓由来のヒト血漿糖蛋白質histidine-rich glycoprotein(HRG)を精製した。
細胞株を用いた血管内皮細胞傷害、増殖機序の解析の蛋白質解析を行ない、治療薬候補化合物HRGの効果の評価を行なった。また、IL-33がMΦを介して誘導する血管新生に対するHRGの抑制機序を解明した。
さらに、IL-33による血管新生作用、HRGの抑制効果、さらに、血管新生に不可欠な細胞外マトリクス分解酵素の発現上昇とMΦの分化関わる分子の変化を確認した。また、IL-33刺激によってMΦでCXCL10(chemokine CXC motif ligand)とiNOS(nitric oxide synthase)の発現上昇、CD206とIRF(interferon-regulatory factors)が減少し、MΦの分化にも大きく関わることを確認した。さらに、HMGB1刺激によってMΦでIL-33発現が著明に上昇するという興味深い知見を得り、IL-33による血管新生作用に対するHRGの抑制効果を認めた。
血管新生治療に対する治療薬の開発競争は激化しており、開発中止に追い込まれるものも少なくない。現在、内因性タンパク質を標的分子とした免疫療法が大変脚光を浴びている。今回、着目している因子も内因性タンパク質であり、本研究が全く新しい機序の血管新生抑制薬を提起するものであり、創薬研究に大きな影響を及ぼすと期待できる。また、本研究の遂行はRA、がん、線維症、動脈硬化、網膜症など、血管新生が関与する様々な疾患の治療法開発への応用が期待される。
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