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IL-33を標的とした 改善候補薬による恒常性維持効果の基礎的検討

研究課題

研究課題/領域番号 21K06588
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分47040:薬理学関連
研究機関近畿大学

研究代表者

ハティポール オメル・ファルク  近畿大学, 医学部, 助教 (90791765)

研究分担者 西中 崇  近畿大学, 医学部, 講師 (50786184)
高橋 英夫  近畿大学, 医学部, 教授 (60335627)
和氣 秀徳  近畿大学, 医学部, 准教授 (60570520)
西田 圭一郎  岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (80284058)
廣畑 聡  岡山大学, 保健学域, 教授 (90332791)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード慢性炎症性疾患 / 血管新生 / 炎症生サイトカイン / 血漿糖タンパク質 / ヒスタミン / DAMP / HRG / IL33 / IL-33 / 血管内皮細胞 / 炎症性メディエーター
研究開始時の研究の概要

過剰なDAMPの生成は、炎症の遷延化や増悪を促す。関節リウマチなどの慢性炎症性疾患ではMΦが、炎症性メディエーターを放出し、病態増悪 するため、過剰なMΦ活性化の制御が有効な治療法となる。DAMPのうちIIL-33は、様々な疾患の発症・増悪にも関与する。申請者らは、肝臓由来のヒト血漿糖蛋白質(HRG)を精製し、本申請では、細胞株を用いた血管内皮細胞傷害、増殖機序の解析と、モデル動物の検体組織の蛋白質解析を行ない、治療薬候補化合物HRGの効果の評価を行いたい。本研究では、IL-33がMΦを介して誘導する血管新生に対するHRGの抑制機序を解明する。

研究成果の概要

ヒト内皮細胞において、ヒスタミンがH1受容体を介して用量依存的に顕著な管腔形成を誘導することを見出した。このメカニズムとして、ヒスタミンによって誘導されたMMP9およびMMP14が細胞外マトリクスにトラップされたVEGFを解放し、VEGF-VEGFR2相互作用を促進することで管腔形成が誘導されることが明らかになった。また、ヒスタミンによる管腔形成にはサイトカインであるIL-33およびその受容体であるST2も重要な役割を果たしており、さらに血漿糖タンパク質であるHistidine-rich glycoprotein(HRG)がIL-33による管腔形成を抑制することも明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

抗アレルギー薬は即効性があり、アレルギー治療における中心的な薬物であるが、アレルギー疾患がリモデリングの段階に進行した場合、その効果は非常に限定的である。今回は、リモデリングにおいてヒスタミンがIL-33を介して誘導する血管新生のメカニズムを解明することで、慢性炎症性疾患に対する効果的な治療の可能性を示した。また、肝臓由来のヒト血漿糖蛋白質であるHRGが炎症性サイトカインの血管新生作用を抑制する効果も示された。この発見は、関節リウマチ(RA)、がん、網膜症などの血管新生が関与する疾患の治療法開発において、新たな薬剤候補を提案することで、患者の生活の質を大いに向上させる可能性がある。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 6件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (12件)

  • [雑誌論文] Cationic ribosomal proteins can inhibit pro‐inflammatory action stimulated by LPS+HMGB1 and are hindered by advanced glycation end products2023

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Masahiro、Toyomura Takao、Wake Hidenori、Nishinaka Takashi、Hatipoglu Omer Faruk、Takahashi Hideo、Nishibori Masahiro、Mori Shuji
    • 雑誌名

      Biotechnology and Applied Biochemistry

      巻: 71 号: 2 ページ: 264-271

    • DOI

      10.1002/bab.2538

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Different modulation of STING/TBK1/IRF3 signaling by advanced glycation end products2023

    • 著者名/発表者名
      Nishinaka Takashi、Hatipoglu Omer Faruk、Wake Hidenori、Watanabe Masahiro、Toyomura Takao、Mori Shuji、Nishibori Masahiro、Takahashi Hideo
    • 雑誌名

      Archives of Biochemistry and Biophysics

      巻: 750 ページ: 109808-109808

    • DOI

      10.1016/j.abb.2023.109808

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Glycolaldehyde-derived advanced glycation end products promote macrophage proliferation via the JAK-STAT signaling pathway2023

    • 著者名/発表者名
      Toyomura Takao、Watanabe Masahiro、Wake Hidenori、Nishinaka Takashi、Hatipoglu Omer Faruk、Takahashi Hideo、Nishibori Masahiro、Mori Shuji
    • 雑誌名

      Molecular Biology Reports

      巻: 50 号: 7 ページ: 5849-5858

    • DOI

      10.1007/s11033-023-08509-y

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Histamine promotes angiogenesis through a histamine H1 receptor-PKC-VEGF-mediated pathway in human endothelial cells2023

    • 著者名/発表者名
      Hatipoglu Omer Faruk、Nishinaka Takashi、Nishibori Masahiro、Watanabe Masahiro、Toyomura Takao、Mori Shuji、Yaykasli Kursat Oguz、Wake Hidenori、Takahashi Hideo
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 151 号: 4 ページ: 177-186

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2023.02.006

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Glycolaldehyde-derived advanced glycation end products suppress STING/TBK1/IRF3 signaling via CD362022

    • 著者名/発表者名
      Nishinaka Takashi、Hatipoglu Omer Faruk、Wake Hidenori、Watanabe Masahiro、Toyomura Takao、Mori Shuji、Nishibori Masahiro、Takahashi Hideo
    • 雑誌名

      Life Sciences

      巻: 310 ページ: 121116-121116

    • DOI

      10.1016/j.lfs.2022.121116

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Nordihydroguaiaretic acid inhibits glyoxalase I, and causes the accumulation of methylglyoxal followed by cell-growth inhibition2022

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Masahiro、Toyomura Takao、Ikegami Ryo、Suwaki Yui、Sada Minami、Wake Hidenori、Nishinaka Takashi、Hatipoglu Omer Faruk、Takahashi Hideo、Nishibori Masahiro、Mori Shuji
    • 雑誌名

      Molecular Biology Reports

      巻: 49 号: 11 ページ: 10499-10507

    • DOI

      10.1007/s11033-022-07929-6

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] LCZ696 ameliorates doxorubicin-induced cardiomyocyte toxicity in rats2022

    • 著者名/発表者名
      Miyoshi Toru、Nakamura Kazufumi、Amioka Naofumi、Hatipoglu Omer Faruk、Yonezawa Tomoko、Saito Yukihiro、Yoshida Masashi、Akagi Satoshi、Ito Hiroshi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 号: 1 ページ: 4930-4930

    • DOI

      10.1038/s41598-022-09094-z

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Potential of a Novel Chemical Compound Targeting Matrix Metalloprotease-13 for Early Osteoarthritis: An In Vitro Study2022

    • 著者名/発表者名
      Inagaki J, Nakano A, Hatipoglu OF, Ooka Y, Tani Y, Miki A, Ikemura K, Opoku G, Ando R, Kodama S, Ohtsuki T, Yamaji H, Yamamoto S, Katsuyama E, Watanabe S, Hirohata S.
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci .

      巻: 23 号: 5 ページ: 2681-2681

    • DOI

      10.3390/ijms23052681

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Identification of ribosomal protein L9 as a novel regulator of proinflammatory damage-associated molecular pattern molecules2022

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Masahiro、Toyomura Takao、Wake Hidenori、Nishinaka Takashi、Hatipoglu Omer Faruk、Takahashi Hideo、Nishibori Masahiro、Mori Shuji
    • 雑誌名

      Molecular Biology Reports

      巻: 49 号: 4 ページ: 2831-2838

    • DOI

      10.1007/s11033-021-07096-0

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Involvement of multiple scavenger receptors in advanced glycation end product-induced vessel tube formation in endothelial cells2021

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki Yui、Wake Hidenori、Nishinaka Takashi、Hatipoglu Omer Faruk、Liu Keyue、Watanabe Masahiro、Toyomura Takao、Mori Shuji、Yoshino Tadashi、Nishibori Masahiro、Takahashi Hideo
    • 雑誌名

      Experimental Cell Research

      巻: 408 号: 1 ページ: 112857-112857

    • DOI

      10.1016/j.yexcr.2021.112857

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Osteopontin silencing attenuates bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis by regulating epithelial-mesenchymal transition2021

    • 著者名/発表者名
      Hatipoglu OF, Uctepe E, Opoku G, Wake H, Ikemura K, Ohtsuki T, Inagaki J, Gunduz M, Gunduz E, Watanabe S, Nishinaka T, Takahashi H, Hirohata S.
    • 雑誌名

      Biomed Pharmacother

      巻: 139 ページ: 111633-111633

    • DOI

      10.1016/j.biopha.2021.111633

    • NAID

      120007099347

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Histamine promotes tube formation of human vascular endothelial cells via H1 receptor2023

    • 著者名/発表者名
      ハティポール オメル ファルク、西中 崇、西堀 正洋、渡邊 政博、豊村 隆男、森 秀治、和氣 秀徳、高橋 英夫
    • 学会等名
      第55回日本結合組織学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Histamine promotes tube formation in human vascular endothelial cells(EA.hy926) by acting through the H1 receptor.2023

    • 著者名/発表者名
      ハティポール オメル ファルク、西中 崇、西堀 正洋、渡邊 政博、豊村 隆男、森 秀治、和氣 秀徳、高橋 英夫
    • 学会等名
      第96 回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] TNFα Promotes Vascular Endothelial Cell Tube Formation via Integrin α3-β82023

    • 著者名/発表者名
      ハティポール オメル ファルク、西中 崇、西堀 正洋、渡邊 政博、豊村 隆男、森 秀治、和氣 秀徳、高橋 英夫
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ヒスタミンは血管内皮細胞の管腔形成を促進する2022

    • 著者名/発表者名
      ハティポール オメル ファルク、西中 崇、西堀 正洋、渡邊 政博、豊村 隆男、森 秀治、和氣 秀徳、高橋 英夫
    • 学会等名
      第96回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 終末糖化産物によるSTINGシグナルの調節2022

    • 著者名/発表者名
      西中 崇 、ハティポール オメル ファルク、和氣 秀徳 、渡邊 政博 、豊村 隆男 、森 秀治、西堀 正洋 、高橋 英夫
    • 学会等名
      第96回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒスチジンに富む糖タンパク質の抗酸化能は、敗血症の病態生理の改善に寄与する2022

    • 著者名/発表者名
      和氣 秀徳 、森 秀治 、西堀 正洋 、ハティポール オメル ファルク 、西中 崇 、高橋 英夫
    • 学会等名
      第96回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒスタミンは血管内皮細胞の管腔形成を促進する2022

    • 著者名/発表者名
      ハティポール オメル ファルク、西中 崇、西堀 正洋、渡邊 政博、豊村 隆男、森 秀治、和氣 秀徳、高橋 英夫
    • 学会等名
      第37回 創薬・薬理フォーラム岡山
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Effect of advanced glycation end products on STING pathway in macrophage2022

    • 著者名/発表者名
      Takashi Nishinaka, Omer Faruk Hatipoglu, Hidenori Wake, Masahiro Watanabe, Takao Toyomura, Masahiro Nishibori, Hideo Takahashi
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Long-term Advanced Glycation End Product 3 (AGE3) Stimulation Reduces Aggrecan and Type II Collagen Production in Human Chondrocytes2022

    • 著者名/発表者名
      Omer Faruk Hatipoglu, Takashi Nishinaka, Hidenori Wake, Shuji Mori, Masahiro Watanabe, Takao Toyomura, Hideo Takahashi
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] ADAMTS5の発現はヒト軟骨肉腫細胞において NF-κβによって アップレギュレートされる2021

    • 著者名/発表者名
      Omer Faruk Hatipoglu, Bilgic Dilek Gun, Takashi Nishinaka. Hidenori Wake, Satoshi Hirohata, Hideo Takahashi
    • 学会等名
      第94回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 敗血症病態改善作用を有する高ヒスチジン糖タンパク質の抗酸化能2021

    • 著者名/発表者名
      和氣 秀徳, 森 秀治, 西堀 正洋, 西中 崇, ハティポール オメル ファルク, 高橋 英夫
    • 学会等名
      第94回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 終末糖化産物による LPS-HMGB1共刺激炎症応答の相乗的活性化作用2021

    • 著者名/発表者名
      森 秀治, 渡邊 政博, 和氣 秀徳, 西中 崇, ハティポール オメル ファルク, 高橋 英夫, 西堀 正洋, 豊村 隆男
    • 学会等名
      第94回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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