| 研究課題/領域番号 |
21K06592
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 秋田大学 |
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研究代表者 |
藤山 信弘 秋田大学, 医学部附属病院, 准教授 (90603275)
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| 研究分担者 |
成田 伸太郎 秋田大学, 医学系研究科, 准教授 (40396552)
細道 一善 金沢大学, 医学系, 准教授 (50420948)
嘉島 相輝 秋田大学, 医学系研究科, 助教 (50842952)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | 腫瘍免疫 / 泌尿器癌 / 免疫チェックポイント阻害剤 / HLA / 泌尿器がん / 腎細胞がん / 尿路上皮がん / KIR |
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| 研究開始時の研究の概要 |
免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）の単剤治療奏効率はすべてのがん種で3割以下であり、ICIs併用による上乗せ効果も1割もない。しかしながら、ICIs治療が劇的に効く事例があることから、治療有効性・抵抗性に関する要因を把握し適切な薬剤選択につなげることが強く期待される。本研究は、日本人腎細胞がん（RCC）及び尿路上皮がん（UC）を対象に宿主HLA型、腫瘍細胞のHLA発現低下、HLA受容体KIRの遺伝子型、細胞性免疫活性を評価する。ICIsの治療有効性/抵抗性因子を明らかにするために患者背景を踏まえた統合的な解析を行う。
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| 研究実績の概要 |
免疫チェックポイント阻害薬ICIsの治療効果に関して、腎細胞がん（RCC）及び尿路上皮がん（UC）を対象に、①患者germline HLA遺伝子型やホモ接合体の有無によって、RCC/UCに対するICIs治療効果は異なるか？②RCC/UCにおいてKIRハプロタイプによるICIs治療有効への影響はあるか？について検討をした。またUC群に対する免疫賦活療法であるBCG療法も解析対象とした。これらの検討から、宿主HLA型、腫瘍細胞のHLA環境が与える免疫チェックポイント阻害薬治療有効性/抵抗性との関連性を明らかにする。
RCC及びUC患者のGermline HLA型A, B, Cw, DR, DQ, DPのhomozygosity、HLA evolutionary divergence（HED）、allele、serotype、supertypeを評価した。UC 患者ICIs治療群の109名を対象に解析したところ、homozygosityやHEDとの関連性は見られなかったが、ある特定のHLA-DR型、HLA-DQ型の保有者において治療有効性に有意な偏りがあることが示唆された。また、UC-BCG療法群195名を対象に治療有効性とGermline HLAとの関連性を解析したところ、HLA-B supertypeのホモ接合体で有意に再発率が高いことも示された。 2つの研究グループRCC群を対象とした解析において233名に対してもHLA遺伝子型の解析が完了した。また、UC群並びにRCC群267名におけるKIRハプロタイプ遺伝子型の解析も完了した。セントロメア側cA01/cA01群197名、cA01/cB01群2名、cA01/cB02群38名、cB01/cB02群2名、テロメア側tA01/tA01群133名、tA01/tB01群88名、tB01/tB01群18名であった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
UC群のICIs治療有効性抵抗性に関する解析を行い報告した。
UC群のBCG治療有効性抵抗性に関する解析を行い報告した。
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| 今後の研究の推進方策 |
RCC群及びUC群治療有効性とKIRハプロタイプとの関連性について、Germline HLA遺伝子型及びKIRハプロタイプ、HLA-KIRマッチの関連性について解析を進める。
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