性差解析を通した自閉スペクトラム症の病態分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 21K06594
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 田熊 一敞 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (90289025)
• 研究分担者: 松崎 伸介 森ノ宮医療大学, 保健医療学部, 教授 (60403193)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 自閉スペクトラム症 / バルプロ酸 / 性差 / マウス / 社会性障害

研究開始時の研究の概要

近年，国際的に自閉スペクトラム症 (ASD) を罹患する小児の著増が認められ，その発症率は女児に比べて男児のほうが約4倍高いことが知られている．研究代表者らは，妊娠中の抗てんかん薬服用により出生児のASD発症リスクが増大するという臨床知見に着目し，胎仔期バルプロ酸 (VPA) 曝露マウスがASDモデルとして有用であることを明らかとし，また，本モデルマウスが臨床所見と同様に雄性でASD様症状の発症率が高いという“性差”を示すことを見いだした．本研究では，これらの知見を踏まえて，“性差”を指標としてASDの病態分子基盤の解明を試み，新たな薬物療法への応用を追究する．

研究成果の概要

本研究では，研究代表者らが自閉スペクトラム症 (ASD) マウスモデルとして確立した「“雄性”の胎仔期VPA曝露マウス」と，ASD様行動が誘導されなかった“雌性”の胎仔期VPA曝露マウスとの“性差”を指標として，ASDの中核症状様行動の発現に関わる誘導分子あるいは抑制分子を解明することを目的とした．まず，胎生12.5日目のVPA曝露が，雄性仔マウスにおいてのみ社会性行動の低下を引き起こすことを確認した．VPA曝露６時間後の雌雄の胎仔マウスの大脳皮質より調製したtotal RNAを用いてRNAシークエンシング法により遺伝子発現の網羅的解析を行い，有意な増減を示す数十個の分子を検出した．

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年の疫学調査より，ASD発症が遺伝的要因だけでは説明できないことが明らかとされ，特に，胎児期の母体の感染や薬物摂取，および産科的合併症など胎生期・周産期の母体環境要因が注目されている．さらにこの4~5年は，遺伝的要因および環境要因とともに“性差”に関する報告が急増しており，“性差”の観点からASDの病態解明にアプローチしようとする研究の潮流が起きている．したがって，“性差”を指標としてASDの病態分子基盤にアプローチを試みた本研究は国内外の動向と一致するものであり，その成果は，ASDの病態研究の発展と新たな治療薬の開発に貢献しうる学術的ならびに社会的意義の高いものと評価される．

研究成果

• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide deficient mice show length abnormalities of the axon initial segment (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwahashi Misaki、Yoshimura Takeshi、Harigai Wakana、Takuma Kazuhiro、Hashimoto Hitoshi、Katayama Taiichi、Hayata-Takano Atsuko
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 153 号: 3 ページ: 175-182
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2023.08.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxytocin ameliorates impaired social behavior in a mouse model of 3q29 deletion syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Takemoto Tomoya、Baba Masayuki、Yokoyama Kazumasa、Kitagawa Kohei、Nagayasu Kazuki、Ago Yukio、Seiriki Kaoru、Hayata-Takano Atsuko、Kasai Atsushi、Mori Daisuke、Ozaki Norio、Takuma Kazuhiro、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 15 号: 1 ページ: 26-26
  • DOI: 10.1186/s13041-022-00915-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prenatal exposure to valproic acid causes allodynia associated with spinal microglial activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Imado E, Sun S, Abawa AR, Tahara T, Kochi T, Huynh TNB, Asano S, Hasebe S, Nakamura Y, Hisaoka-Nakashima K, Kotake Y, Irifune M, Tsuga K, Takuma K, Morioka N, Kiguchi N, Ago Y.
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 160 ページ: 105415-105415
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2022.105415
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Small-molecule non-peptide antagonists of the PACAP receptor attenuate acute restraint stress-induced anxiety-like behaviors in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Shintani Yusuke、Hayata-Takano Atsuko、Yamano Yui、Ikuta Mankato、Takeuchi Rei、Takuma Kazuhiro、Okada Takuya、Toyooka Naoki、Takasaki Ichiro、Miyata Atsuro、Kurihara Takashi、Hashimoto Hitoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 631 ページ: 146-151
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuronal differentiation reporter mice as a new methodology for detecting in vivo developmental neurotoxicity (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishida Keishi、Tatsumi Kanoko、Minamigawa Yoshiki、Mori Kazuma、Matsumaru Daisuke、Nagase Hisamitsu、Kanda Yasunari、Takuma Kazuhiro、Nakanishi Tsuyoshi
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology 巻: 206 ページ: 115332-115332
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2022.115332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] バルプロ酸の胎内曝露による発達障害モデルの作製と新規薬物療法の追究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田熊 一敞
  • 雑誌名: 子どものこころと脳の発達 巻: 12 号: 1 ページ: 26-33
  • DOI: 10.34572/jcbd.12.1_26
  • NAID: 130008104072
  • ISSN: 2185-1417, 2435-8819
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple alterations in glutamatergic transmission and dopamine D2 receptor splicing in induced pluripotent stem cell-derived neurons from patients with familial schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Kana、Kuriu Toshihiko、Takuma Kazuhiro、Ono Fumihito、Matsumoto Naomichi、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 11 号: 1 ページ: 548-548
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01676-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 自閉スペクトラム症モデルマウスの痛覚異常と社会性行動障害におけるTRPV1の役割 (2024)
  • 著者名/発表者名: 田原孟，今戸瑛二，歌大介，川瀬啓生，樋口桃子，山川英訓，小川公一，浅野智志，田熊一敞，橋本均，久米利明，古武弥一郎，吾郷由希夫
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] PACAP KOマウスの多動性と軸索起始部の形態に対するADHD治療薬の影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 張替若菜, 吉村武, 早田敦子, 岩橋美咲, 藤原悠紀, 三好耕, 田熊一敞, 橋本均, 片山泰一
  • 学会等名: 第66回日本神経化学会大会
• [学会発表] 抗てんかん薬バルプロ酸の胎生期曝露は中枢性感作に伴う持続的な痛覚過敏と アロディニアを引き起こす (2023)
  • 著者名/発表者名: 田原孟，今戸瑛二，歌大介，浅野智志，田熊一敞，久米利明，古武弥一郎，吾郷由希夫
  • 学会等名: フォーラム2023 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] Oxytocin restores abnormal social behavior in a mouse model of 3q29 microdeletion. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takemoto T, Kitagawa K, Nagayasu K, Seiriki K, Hayata-Takano A, Kasai A, Ago Y, Takuma K, Mori D, Ozaki N, Hashimoto R, Hashimoto H, Nakazawa T
  • 学会等名: Neuroscience 2023 (The 52nd Annual Meeting of the Society for Neuroscience)
  • 国際学会
• [学会発表] 胎生期PGD2-DP1シグナル活性化はマウスの自閉症様の精神行動異常を引き起こす (2023)
  • 著者名/発表者名: 村田拳一朗，早田敦子，菊池泰河，岩橋美咲，毛利育子，橘雅弥，田熊一敞，片山泰一，谷池雅子，橋本均
  • 学会等名: 第50回日本脳科学会
• [学会発表] バルプロ酸の胎内曝露は中枢性感作と痛覚感受性の増大を引き起こす (2023)
  • 著者名/発表者名: 吾郷由希夫，田原孟，今戸瑛二，歌大介，田熊一敞，久米利明，古武弥一郎，浅野智志
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] 非定型抗精神病薬クロザピンの認知機能障害改善作用における結合組織成長因子の関与 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金子皓，宮岡辰典，山内良介，竹内修斗，河内琢也，陳露，片平海雅，石本憲司，樋野展正，早田敦子，中澤敬信，田熊一敞，中川晋作，橋本均，吾郷由希夫
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] 内側前頭前皮質における PACAP-PAC1 シグナルの遮断が反復社会的敗北ストレスマウスに与える影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 竹下黎,早田敦子, 豊田博紀, 新谷勇介, 生田学登, 髙崎一朗, 栗原崇, 田熊一敞, 加藤隆史, 橋本均
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] 注意欠如・多動症(ADHD)様行動を示すマウスにおいてみられた神経軸索起始部の異常はADHD治療薬によって行動異常と共に回復する (2023)
  • 著者名/発表者名: 岩橋美咲, 吉村武, 張替若菜, 田熊一敞, 橋本均, 片山泰一, 早田敦子
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] ヒト染色体3q29領域欠失を導入した自閉スペクトラム症モデルマウスの社会行動異常はオキシトシンの投与により回復する (2023)
  • 著者名/発表者名: 竹本智哉, 馬場優志, 北川航平, 永安一樹, 勢力薫, 早田敦子, 笠井淳司, 吾郷由希夫, 田熊一敞, 橋本亮太, 橋本均, 中澤敬信
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] 誕生日タグづけ法を用いた胎仔期バルプロ酸暴露による大脳皮質細胞分布異常の全脳解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 瀬尾慧, 笠井淳司, 植野寛貴, 中井悠花, 島崎雄人, 田沼将人, 馬場優志, 吉永怜史, 大久保仁, 勢力薫, 田熊一敞, 久保健一郎, 橋本 均
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] マウス胎生期のバルプロ酸曝露は脊髄でのミクログリアの増殖とアロディニアを引き起こす (2022)
  • 著者名/発表者名: 吾郷由希夫, 今戸瑛二, Samnang Sun, 中村庸輝, 中島一恵, 森岡徳光, 田熊一敞, 木口倫一, 浅野智志
  • 学会等名: NEURO2022
• [学会発表] 鎮痛作用を示さない低用量μオピオイド受容体アゴニストは自閉スペクトラム症モデルマウスの社会性行動障害を改善する (2022)
  • 著者名/発表者名: 吾郷由希夫, 内藤恵, 川瀬啓生, 樋口桃子, 山川英訓, 大波壮一郎, 小川公一, 中邨篤史, 河内貴弘, 今戸瑛二, 田原孟, 浅野智志, 古武弥一郎, 田熊一敞, 橋本均
  • 学会等名: BPCNPNPPP4学会合同年会
• [学会発表] Intranasal oxytocin administration suppresses social contact-induced neural activity in a POGZ-Q1038R mutant mouse model of autism spectrum disorder (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa K, Baba M, Takemoto T, Tanuma M, Hayashida M, Yamaguchi S, Ago Y, Seiriki K, Hayata-Takano A, Takuma K, Kasai A, Hashimoto H, Nakazawa T
  • 学会等名: Neuroscience 2022 (The 51st Annual Meeting of the Society for Neuroscience)
  • 国際学会
• [学会発表] TRPV1アンタゴニストAMG517は胎生期バルプロ酸投与誘発の自閉症モデルマウスにおいて痛覚感受性の異常と社会性行動障害を改善する (2022)
  • 著者名/発表者名: 田原孟, 今戸瑛二, 川瀬啓生, 樋口桃子, 山川英訓, 小川公一, 古武弥一郎, 田熊一敞, 橋本均, 浅野智志, 吾郷由希夫
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会 (JPW2022)
• [学会発表] 神経発達障害モデルマウスにおける機械的アロディニアの発症とミクログリアの関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今戸瑛二, Samnang Sun, Abawa Abrar, 浅野智志, 中村庸輝, 中島一恵, 森岡徳光, 津賀一弘, 入舩正浩, 田熊一敞, 木口倫一, 吾郷由希夫
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] ASDモデルマウスの社会性行動と前頭前皮質の機能異常 (2022)
  • 著者名/発表者名: 笠井淳司, 彌永祐輔, 植野寛貴, 中井悠花, 原雄大, 三浦大樹, 田沼将人, 林田美鈴, 横山玲, 大久保仁, 勢力薫, 早田敦子, 山口瞬, 北岡志保, 古屋敷智之, 吾郷由希夫, 中澤敬信, 田熊一敞, 橋本均
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] 胎生期バルプロ酸投与マウスは熱刺激およびカプサイシン誘発痛の増大と機械的アロディニアを示す (2021)
  • 著者名/発表者名: 今戸瑛二, 浅野智志, 中村庸輝, 中島一恵, 森岡徳光, 津賀一弘, 入舩正浩, 田熊一敞, 吾郷由希夫
  • 学会等名: 第139回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] ヒト染色体3q29領域欠失を導入した自閉スペクトラム症モデルマウスの社会性行動異常はオキシトシンの投与により回復する (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹本智哉, 馬場優志, 北川航平, 永安一樹, 勢力薫, 早田敦子, 笠井淳司, 吾郷由希夫, 田熊一敞, 橋本均, 中澤敬信
  • 学会等名: 第140回日本薬理学会近畿部会
• [備考] 大阪大学大学院 歯学研究科 薬理学講座
  • URL: https://web.dent.osaka-u.ac.jp/pharm/index.html