ニーマン・ピック病C型に対する聴覚障害フリーなシクロデキストリン療法の確立

• 研究課題/領域番号: 21K06596
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 入江 徹美 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 特任教授 (60150546)
• 研究分担者: 石塚 洋一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (70423655) ; 近藤 悠希 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (90721879) ; 竹尾 透 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (10517014)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ニーマン・ピック病C型 / シクロデキストリン / 聴覚障害 / 神経障害 / 肝障害 / ニーマンピック病C型 / Niemann-Pick disease / ライソゾーム病 / cyclodextrin / NPC

研究開始時の研究の概要

本研究では、NPC治療薬候補HPBCDの有害作用である“聴覚障害”の克服を目指して、HPBCDの聴覚毒性発現機構の解明とその予防・治療法の開発を行う。更に、HPBCDより安全性に優れる次世代治療薬候補の開発を目指した基礎的検討を行う。

研究成果の概要

ニーマン・ピック病C型は、コレステロール輸送障害による先天性代謝異常症である。2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD)が画期的な治療薬候補として注目され、世界規模の臨床試験で有効性が確認されたが、有害反応として聴覚障害が問題となり、適応取得のボトルネックとなっている。本研究では、HPBCDの聴覚毒性機序の解明、安全性に優れる新規治療薬の探索を行った。その結果、HPBCDが内耳の外有毛細胞をコレステロールを引き抜くことで傷害すること、聴覚毒性投与量と治療用量を分けることが可能であることが示された。また、HPBCDに代替する新規治療薬候補を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

NPCはリソソーム病に分類される先天代謝異常症で難病指定されている。その治療薬候補であるが聴覚障害の有害反応が問題視されているHPBCDの聴覚毒性機序の一部を解明した点、また、聴覚障害性とCD誘導体の構造毒性相関を明らかにした点で、学術的意義が極めて高いと考える。また、それらの知見に基づき、HPBCDの至適投与量とゆり安全な新規治療薬候補を見出した点で、難病治療に貢献できる社会的意義の高い成果を得たと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term efficacy of intrathecal cyclodextrin in patients with Niemann-Pick disease type C (2024)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Muneaki、Sakakibara Takafumi、Sakiyama Yoshio、So Tetsumin、Kosuga Motomichi、Kakiuchi Toshihiko、Ichinose Fumio、Nakamura Takuji、Ishitsuka Yoichi、Irie Tetsumi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 46 号: 5 ページ: 207-212
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2024.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Different solubilizing ability of cyclodextrin derivatives for cholesterol in Niemann-Pick disease type C treatment. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Fukaura-Nishizawa M, Nishiyama A, Ishii A, Kawata T, Shirakawa A, Tanaka M, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Miwa T, Takeda H, Orita Y, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Seki T, Kurauchi Y, Katsuki H, Higaki K, Minami K, Yoshikawa N, Ikeda R, Matsuo M, Irie T, Ishitsuka Y.
  • 雑誌名: Clin Transl Med. 巻: 13 号: 8
  • DOI: 10.1002/ctm2.1350
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyclodextrins applied to the treatment of lysosomal storage disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishitsuka Yoichi、Irie Tetsumi、Matsuo Muneaki
  • 雑誌名: Advanced Drug Delivery Reviews 巻: 191 ページ: 114617-114617
  • DOI: 10.1016/j.addr.2022.114617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fine-tuned cholesterol solubilizer, mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrin, ameliorates experimental Niemann–Pick disease type C without hearing loss (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Miwa T, Nakashima M, Shirakawa A, Ishii A, Namba N, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Kurauchi Y, Seki T, Katsuki H, Okada Y, Ichikawa A, Higaki K, Hayashi K, Minami K, Yoshikawa N, Ikeda R, Ishikawa Y, Kajii T, Tachii K, Takeda H, Orita Y, Matsuo M, Irie T, Ishitsuka Y
  • 雑誌名: Biomedicine & Pharmacotherapy 巻: 155 ページ: 113698-113698
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113698
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of 6-O-α-maltosyl-β cyclodextrin on lipid metabolism in Npc1-deficient Chinese hamster ovary cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada By Yasuyo、Kuroiwa Sayako、Noi Ayaka、Tanaka Ayaka、Nishikawa Junichi、Kondo Yuki、Ishitsuka Yoichi、Irie Tetsumi、Higaki Katsumi、Matsuo Muneaki、Ichikawa Atsushi
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism 巻: 137 号: 3 ページ: 239-248
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2022.09.007
  • 査読あり
• [学会発表] 聴覚毒性フリーな新規シクロデキストリン誘導体を用いた Niemann-Pick病C型治療法の探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 坂井太一、石井亮良、白川愛奈、田中万祐子、池田優生、近藤悠希、山田侑世、三輪徹、竹田大樹、折田頼尚、竹尾透、中潟直己、東大志、本山敬一、有馬英俊、関貴弘、倉内祐樹、香月博志、池田龍二、檜垣克美、松尾宗明、入江徹美、石塚洋一
  • 学会等名: 第40回 日本薬学会九州山口支部大会
• [学会発表] Niemann-Pick病C型治療における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin脳室内投与療法の有効性および聴覚毒性評価を企図した逆向き橋渡し研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白川 愛奈, 山田 侑世, 近藤 悠希, 西山 麻美, 河田 達哉, 三輪 徹, 竹田 大樹, 折田 頼尚, 竹尾 透, 中潟 直己, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 倉内 祐樹, 関 貴弘, 香月 博志, 池田 龍二, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • 学会等名: 第74回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] Niemann-Pick病C型治療薬候補としての2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin の有効性と安全性に対する置換度の影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 石井 亮良, 片山 莉乃, 近藤 悠希, 山田 侑世, 東 大志, 本山 敬 一, 有馬 英俊, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • 学会等名: 第3８回日本薬学会九州山口支部大会
• [学会発表] Niemann-Pick病C型における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrinの脳-肝連関の作用点の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 河田 達哉, 西澤 まど香, 近藤 悠希, 山田 侑世, 竹尾 透, 中潟 直己, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 関 貴弘, 太田 智子, 倉内 祐樹, 香月 博志, 亀井 峻輔, 首藤 剛, 甲斐 広文, 伊藤 慎悟, 緒方 星陵, 大槻 純男, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • 学会等名: 第3８回日本薬学会九州山口支部大会
• [学会発表] Niemann Pick 病 C 型患者にアセトアミノフェンを使用する際の肝障害リスクに関する基礎的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 難波 七海, 柚木崎 美織, 近藤 悠希, 山田 侑世, 竹尾 透, 中潟 直己, 江良 択実, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 関 貴弘, 倉内 祐樹, 香月 博志, 松尾 宗明, 檜垣 克美, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2021
• [学会発表] Niemann-Pick病C型治療における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrinの聴覚障害回避を目的とした至適投与条件の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白川 愛奈, 山田 侑世, 近藤 悠希, 西山 麻美, 三輪 徹, 竹田 大樹, 折田 頼尚, 竹尾 透, 中潟 直己, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 倉内 祐樹, 関 貴弘, 香月 博志, 池田 龍二, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚洋一
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2021
• [産業財産権] 細胞内コレステロール輸送障害に起因する疾患又は障害の治療、予防又は改善用組成物 (2023)
  • 発明者名: 石塚洋一ほか
  • 権利者名: 国立大学法人熊本大学; 日本食品化工株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2023
  • 外国