| 研究課題/領域番号 |
21K06606
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
鳥羽 裕恵 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (90351270)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | エリスロポエチン / ドラッグ・リポジショニング / インスリン抵抗性 / 動脈硬化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
インスリンシグナル経路の中核はPI3K-Akt経路であることから「エリスロポエチンが肝臓、骨格筋だけでなく、血管内、腎臓内のPI3K-Akt経路を活性化することで、各々のインスリンシグナル異常を改善できるか」、エリスロポエチンについて「貧血治療薬からメタボリックシンドローム患者に対する動脈硬化抑制薬としてのドラッグ・リポジショニングが可能か否か」について、インスリン抵抗性モデルラットにエリスロポエチンを投与し、その効果を生理学、薬理学、生化学的な検討から明らかにしていく。
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| 研究実績の概要 |
片腎摘出術から1週間の回復期の後、１２パーセントスクロース水を飲料水として１０週間投与することでインスリン抵抗性モデルラットを作製し、検討に用いた。ＨＯＭＡーＩＲの測定から、耐糖能異常が発症することと、エリスロポエチン（７５ Ｕ／ｋｇ）はこれを改善することを前年次までに確認しているが、サンプル数が十分ではなかった。最終年度はサンプル数を増やして確認した。また、前年度はエリスロポエチンの投与期間を最後の4週間とし、投与量を初年度よりさらに半減した条件（３７．５ Ｕ／ｋｇ）での再検討を行ったが、効果が不十分であったため、７５Ｕでの検討を継続した。エリスロポエチン投与は血圧を上昇する傾向にあったものの有意ではなく、内皮依存性弛緩反応と大動脈外膜層における浸潤マクロファージ数を改善する傾向を認め、腎髄質における尿細管間質の線維化を軽減する傾向が認められた。また、エリスロポエチンによる耐糖能改善機序を検討すべく、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路に着目した。肝臓におけるＡｋｔ経路の活性化をウェスタンブロット法でリン酸化Aktの発現から評価したが、全群に有意差を認めなかった。一方、エリスロポエチン受容体刺激の下流で活性化される別の経路を検討した。ＳＴＡＴ経路の活性化が認められ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路よりも、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路がエリスロポエチンによるインスリン抵抗性改善作用に重要な役割を担っていることが明らかとなった。
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