| 研究課題/領域番号 |
21K06607
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 大阪医科薬科大学 |
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研究代表者 |
朝日 通雄 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (10397614)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 心不全 / cGAS-STING経路 / TLR9―MyD88経路 / STING / TLR9 / 無菌性炎症 / ｃGAS-STING経路 / TLR9-MyD88経路 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
野生型、STINGあるいはTLR9ノックアウトマウスに対して種々の方法で心不全を作製し、心不全の様々な発症原因、病期進行におけるcGAS-STING経路、TLR9-MyD88経路の関与を明らかにし、さらにそれぞれの役割分担や活性化の時間的差異について検討する。また、マウス胎仔心筋、ヒトiPS細胞由来心筋を用いて、両経路の詳細なクロストークを解析する。これらの解析により、STING、または/かつ、TLR9抑制による心不全の原因や重症度に応じた治療戦略を構築する。
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、心不全の様々な発症原因、病期進行におけるcGAS-STING経路、TLR9-MyD88経路の関与を明らかにし、さらにそれぞれの役割分担や活性化の時間的差異について検討することである。
まず、cGAS-STING経路が、心不全の病態に関与していることを明らかにした。イソプロテレノール（IP）誘発心不全、胸部大動脈弓結紮による圧負荷心不全、いずれにおいてもSTING阻害薬投与で病態の進行が抑制された。したがって、様々な原因によって生じる心不全の発症、悪化にcGAS-STING経路が関与している可能性が考えられた。IP誘発心不全については、経時的に心不全の進行を調べたが、IP投与後1，2，4週でのデータを解析すると、2週後から心不全マーカー（ANP,BNP）が上昇し、また心・体重量比が上昇するが、STING阻害薬で有意に抑制された。また、IP投与2週後から心筋組織の線維化が進行するが、線維化もSTING阻害薬で抑制された。1週後では心不全マーカーはまだ上昇していないが、cGAS-STING経路は活性化していたことから、cGAS-STING経路は、心機能が低下する前に先行して活性化する可能性が考えられた。既報で、TLR9―MyD88経路も心不全の病態に関わっていることが分かっているので、STINGノックアウトマウスにTLR9発現を抑制するようにデザインしたアデノ随伴ウィルス（AAV）であるAAVshTLR9を投与し、心不全抑制に対して両経路を抑制することにより相乗効果が認められるか、あるいは両経路の活性化が心不全形成過程において経時的な差異があるのか等々を検討するはずであったが、AAVベクター構築に時間を取られ、まだそのようなデータは得られていない。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
心不全の病態形成に、cGAS-STING経路が深く関わっているをことを明らかにしたところまでは順調に進んでいた。しかし、TLR9-MyD88経路を調べるツールとして、AAVshTLR9を考案し作製を試みたが、難航し未だにできておらず、両経路の相乗効果等の検討がなされていないのが現状である。
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| 今後の研究の推進方策 |
AAVshTLR9を一刻も早く作製して、心不全抑制に対して両経路を抑制することにより相乗効果が認められるか、あるいは両経路の活性化が心不全形成過程において経時的な差異があるのか等々を検討していく予定である。
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