| 研究課題/領域番号 |
21K06608
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 近畿大学 |
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研究代表者 |
川畑 篤史 近畿大学, 薬学部, 教授 (20177728)
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| 研究分担者 |
関口 富美子 近畿大学, 薬学部, 准教授 (90271410)
坪田 真帆 近畿大学, 薬学部, 講師 (90510123)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 痛み / 化学療法誘発性末梢神経障害 / トロンボモジュリン / 内臓痛 / 抗凝固薬 / トロンビン / 過敏性腸症候群 / 抗血小板薬 / マクロファージ / 神経障害性疼痛 / HMGB1 / 内蔵痛 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
マウスあるいはラットの難治性疼痛モデルにおいてHMGB1の関与とトロンボモジュリンアルファの予防効果を検証した上で、HMGB1の由来細胞を同定する。次に、内因性トロンビンの活性や産生を阻害する各種抗凝固薬が、難治性疼痛の発症やトロンボモジュリンアルファの疼痛抑制効果に及ぼす影響を検証する。また、病院薬剤師の支援を得て、化学療法誘発性末梢神経障害や糖尿病性末梢神経障害の患者情報を収集し、抗凝固薬の使用が痛みの発症に悪影響を及ぼしているか否かを検証する。
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| 研究実績の概要 |
2022年度は、化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）、butyrate結腸内投与誘発性結腸痛、2型糖尿病性末梢神経障害（DPN）などの難治性疼痛動物モデルにおいて、遺伝子組換えヒト可溶性トロンボモジュリン（TMα）がトロンビン依存性にHMGB1を不活性化する他、プロテインCやthrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI)の活性化を介して痛みを抑制することについて、物質的な面から、これまで得られている結果を裏付ける証拠を得るための実験を進めた。また、これまでの研究により、上記のような難治性疼痛の発症に関与するHMGB1は、主にマクロファージ由来であることを示唆する証拠が得られていたが、今年度の研究によって、血小板から遊離されるHMGB1も痛みの発症に関与することを示す新たな知見が得られた。さらに、関西医科大学附属病院や兵庫医科大学病院の患者情報や、FAERSなどのビッグデータの解析によって、抗凝固薬がトロンビン・トロンボモジュリン系を抑制することで2型DPNやCIPNを増悪させる一方、抗血小板薬がこれらの痛みを抑制することを示唆する知見を得ることができた。このように、基礎研究と臨床研究の融合によって、実験動物や培養細胞を用いた実験で得られた知見に基づいて実施した臨床解析結果が、基礎研究結果と概ね矛盾しなかったことは、特に大きな成果であり、2023年度の研究も当初の計画通り推進していきたい。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
はじめに立てた仮説どおりの結果が得られており、特に問題ないから。
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| 今後の研究の推進方策 |
2021-2022年度の研究で得られた多くの研究成果に基づいて、2023年度は学術論文を執筆し、国際的な学術雑誌に投稿していく予定である。また、抗凝固薬投与による内因性トロンビンの活性と産生の抑制が、血管内皮に発現するトロンボモジュリンの機能にどのような影響を及ぼし、HMGB1の挙動変化に関わるかを解明したい。一方、血小板から放出されるHMGB1の挙動についてもさらに解析を進め、骨髄の巨核球レベルで何が起きているかについても明らかにしたい。
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