ビフィズス菌を利用した固形がん選択的なDDSの効率と安全性の向上

• 研究課題/領域番号: 21K06613
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47050:環境および天然医薬資源学関連
• 研究機関: 鹿児島大学 (2022-2023); 信州大学 (2021)
• 研究代表者: 谷口 俊一郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (60117166)
• 研究分担者: 肥田 重明 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (10345762)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: ビフィズス菌 / 固形がん / DDS / 免疫学的安全性 / サイトカイン / 炎症 / 固形腫瘍 / 腫瘍内微小環境 / がん治療 / 嫌気性 / 菌株依存性 / 固形がん治療 / 培養樹状細胞 / 血清成分 / 免疫 / 安全性

研究開始時の研究の概要

ビフィズス菌による抗体などのバイオ医薬産生は、持続的医薬の腫瘍内産生が可能となり、副作用が軽減され、かつ高価な抗体医薬などによる医療経済問題解決の一助となる。現在までにヒトでの臨床試験が行われ、現象的には安全性が認められるものの、その分子基盤をより解明し、より生体内で安定性のある理想的生物製剤へと改善を目指す。

研究成果の概要

DDSに用いるビフィズス（B）菌の免疫応答を調べた。マウスBMDC（牛血清で培養）を用い免疫細胞活性化を評価した。B菌はIL-6及びIL-12p40をTLR2依存的に誘導したが、黄色ブドウ球菌や大腸菌と比べ極めて低値で、宿主血清存在下ではその誘導能が更に減弱した。担がんマウスにB菌静注投与すると血中サイトカイン量は対象群と差がなく、各種細胞数、細胞割合も変化せず全身性の炎症もなかった。以上のことから、B菌の免疫学的安全性が示唆されたものの、免疫反応を全く惹起しない訳ではないことがわかった。今後、B菌表面の化学修飾や遺伝子改変B菌の作製によってより免疫学的に安全なDDSツールを目指したい。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん治療においては、抗体医薬を始めとする様々な分子標的薬の開発がなされ、飛躍的進歩を遂げている。しかし、従来と質の異なる副作用、がんの不均一性による耐性細胞の出現、高薬価などに対する対応策が必要である。これらの問題点を解決するために、がんの嫌気的環境に着目しビフィズス菌を用いて制がん剤を腫瘍局所で持続的産生する系を樹立し、前臨床試験を経て第１相臨床試験まで進んだ。現在までの結果からは、安全性が示唆されるが、その詳細な理由は未解明であり、感染免疫学的に興味深い。安全性をさらに担保するためには免疫的解析が重要であるが、本研究による分子免疫学的安全性の裏付けの進展は免疫学的、社会的に意義深いと思う。

研究成果

• [雑誌論文] Staphylococcal superantigen-like protein 3 triggers murine mast cell adhesion by binding to CD43 and augments mast cell activation. (2024)
  • 著者名/発表者名: Sae Kawano, Chisaki Noda, Saotomo Itoh, Ayaka Urabe, Chifumi Fujii, Isamu Ogawa, Ryo Suzuki, Shigeaki Hida.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-3-dependent potentiation of IgE responsiveness in mouse basophils (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitano T, Togawa K, Takemori J, Motoki Y, Kishida K, Itoh S, Takamoto M, Taki S, Hida S
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 8 号: 3 ページ: 226-236
  • DOI: 10.1111/gtc.13007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of the inflammasome drives peritoneal deterioration in a mouse model of peritoneal fibrosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Kadoya Hiroyuki、Hirano Akira、Umeno Reina、Kajimoto Eriko、Iwakura Tsukasa、Kondo Megumi、Wada Yoshihisa、Kidokoro Kengo、Kishi Seiji、Nagasu Hajime、Sasaki Tamaki、Taniguchi Shun’ichiro、Takahashi Masafumi、Kashihara Naoki
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 37 号: 9
  • DOI: 10.1096/fj.202201777rrr
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Staphylococcal γ-hemolysins induce IL-4 production in murine basophils (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogata A., Hayashi K., Kitano T., Onozaki K., Itoh S., Hida S.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 632 ページ: 107-112
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of responsible amino acid residues in staphylococcal superantigen-like 12 for the activation of mast cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kim G., Itoh S., Itoh Y., Ohya S., Hida S.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 27 号: 9 ページ: 559-567
  • DOI: 10.1111/gtc.12973
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2-Deoxy-D-glucose induces deglycosylation of proinflammatory cytokine receptors and strongly reduces immunological responses in mouse models of inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Uehara I., Kajita M., Tanimura A., Hida S.,Onda M., Naito Z., Taki S., Tanaka N.
  • 雑誌名: Pharmacology Research & Perspectives 巻: 10 号: 2 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1002/prp2.940
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endothelial Dysfunction Accelerates Impairment of Mitochondrial Function in Ageing Kidneys via Inflammasome Activation (2021)
  • 著者名/発表者名: Wada Y、Umeno R、Nagasu H、Kondo M、Tokuyama A、Kadoya H、Kidokoro K、Taniguchi S、Takahashi M、Sasaki T、Kashihara N
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 17 ページ: 9269-9269
  • DOI: 10.3390/ijms22179269
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In Situ Delivery and Production System (iDPS) of Anti- Cancer Molecules with Gene-Engineered Bifidobacterium. (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi S.
  • 雑誌名: J Pers Med. 巻: 11 号: 6 ページ: 566-566
  • DOI: 10.3390/jpm11060566
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative Study of the Susceptibility to Oxidative Stress between Two Types of Mycobacterium bovis BCG Tokyo 172 (2021)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Taniguchi, Daisuke Hayashi, Naomi Yasuda, Mao Nakayama, Kaori Yazawa, Shouta Ogawa, Yuji Miyatake, Saki Suda, Haruka Tomita, Miki Tokuda, Saotomo Itoh, Jun-Ichi Maeyama, Naoya Ohara, Saburo Yamamoto, Shigeaki Hida, Kikuo Onozaki and Takemasa Takii
  • 雑誌名: mSphere 巻: 6 号: 2 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1128/msphere.00111-21
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Potentiated antitumor effects of APS001F/5-FC combined with anti-PD-1 antibody in a CT26 syngeneic mouse model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shioya K, Matsumura T, Seki Y, Shimizu H, Nakamura T, Taniguchi S.
  • 雑誌名: iosci Biotechnol Biochem. 巻: 85 号: 2 ページ: 324-331
  • DOI: 10.1093/bbb/zbaa057
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ビフィズス菌を用いた新規 DDS における安全性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 槙内菜々，伊藤佑真，伊藤佐生智，小川勇，谷口俊一郎，肥田重明
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2023
• [学会発表] 基礎研究者から臨床の皆様へ ‘がんを俯瞰するー分析的視点と統合的視点ー’（教育講演） (2023)
  • 著者名/発表者名: 谷口 俊一郎
  • 学会等名: 日本臨床細胞学会
  • 招待講演
• [学会発表] ビフィズス菌への自然免疫応答の解析と治療応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤佑真、槙内菜々、藤岡直人、向井中玲菜、古小路隼也、伊藤佐生智、谷口俊一郎、肥田重明
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2022