糖化タンパク質による神経新生阻害をターゲットとする新規認知症治療薬シード探索研究

• 研究課題/領域番号: 21K06637
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47050:環境および天然医薬資源学関連
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 中嶋 聡一 近畿大学, 薬学総合研究所, 研究員 (50724639)
• 研究分担者: 中村 誠宏 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (20411035)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 神経新生 / 認知症治療薬 / 標的タンパク質 / 糖化タンパク質 / オオバゲッキツ / オトメアゼナ / 認知症 / ハス / カシアアウリクラタ / クロバナヒキオコシ / 神経細胞 / PC-12 / フラボノイド / シード / 医薬シーズ / ターゲット特異的

研究開始時の研究の概要

本研究は新たな治療方針に基づく認知症の「根本」治療薬のシード化合物を見出し、同治療法の提案に繋げることを目指す。既存の認知症治療薬は全て対症療法薬であるため、根本治療法として「神経新生」に着目し、特に神経突起伸展の促進に焦点をあてる。研究代表者は最近、「糖化タンパク質が神経突起伸展を抑制する」現象を見出し、老化や糖尿病に起因する糖化タンパク質によって神経新生が阻害される可能性を仮定した。このメカニズムを解明し、ターゲットとした創薬研究を実施することで老化や糖尿病によって低下する神経新生の回復による治療を目指す。

研究成果の概要

新しいメカニズムによる認知症治療薬シード化合物の探索では、5種の生薬からカルバゾール型アルカロイドなどをはじめとする有望な化合物を数点見出した。上述メカニズムでは作用を期待出来なかった生薬成分についても、フェニルプロパノイド配糖体などにAβオリゴマー仮説に基づく認知機能障害抑制作用を見出した。また本研究を実施する上で主要な手法となったターゲット結合性物質の探索による治療薬シード探索法の有用性についても示すことができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では新規メカニズムによる認知症治療薬シードを数点見出したこと以外に、ターゲットに直接結合する成分の分析手法や、予定外であった作用による有効成分を見出すことが出来た。これらのことから本研究成果は、新たな治療薬候補を開発するにとどまらず、新たな視点による認知症治療方法の開発の一助となることが期待できる。また本研究で確立した検出手法についても、今後の類似研究への応用が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Antiproliferative Activities of Diterpenes from Leaves of <i>Isodon trichocarpus</i> against Cancer Stem Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Seikou、Sugimoto Sachiko、Yoneda Taichi、Shinozaki Akari、Yoshiji Moe、Matsumoto Takahiro、Nakashima Souichi、Matsuda Hisashi
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 71 号: 7 ページ: 502-507
  • DOI: 10.1248/cpb.c22-00914
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2023-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plantainoside B in <i>Bacopa monniera</i> Binds to Aβ Aggregates Attenuating Neuronal Damage and Memory Deficits Induced by Aβ (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Aina、Nakashima Souichi、Oda Yoshimi、Nishimura Kaneyasu、Kawashima Hidekazu、Kimura Hiroyuki、Ohgita Takashi、Kawashita Eri、Ishihara Keiichi、Hanaki Aoi、Okazaki Mizuki、Matsuda Erika、Tanaka Yui、Nakamura Seikou、Matsumoto Takahiro、Akiba Satoshi、Saito Hiroyuki、Matsuda Hisashi、Takata Kazuyuki
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 46 号: 2 ページ: 320-333
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00797
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2023-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of Active Compounds Using Target Protein Cofilin―Cucurbitacins in Cytotoxic Plant Bryonia cretica (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Souichi、Oda Yoshimi、Morita Moeko、Ohta Ayako、Morikawa Toshio、Matsuda Hisashi、Nakamura Seikou
  • 雑誌名: Toxins 巻: 14 号: 3 ページ: 212-212
  • DOI: 10.3390/toxins14030212
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 糖化タンパク質がメラニンの生成に与える影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中嶋聡一，諸頭佑香，米山眞穂，森川敏生，松田久司，中村誠宏
  • 雑誌名: FRAGRANCE JOURNAL 巻: 49(11) ページ: 46-48
  • NAID: 40022745255
• [学会発表] カシアアウリクラタ葉部の抗炎症作用および他機能性の検討 (2024)
  • 著者名/発表者名: 尾田好美, 田中舞子, 諸頭佑香, 森田萌子, 松田久司, 中嶋聡一
  • 学会等名: 日本薬学会第144会年会
• [学会発表] 小規模事業者の研究事業化 ―モノ取りの簡素化を目指して― (2023)
  • 著者名/発表者名: 中嶋聡一
  • 学会等名: 関西バイオものづくり活性化セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 糖化タンパク質によるPC-12細胞神経様突起伸展抑制に対するオオバゲッキツ葉部中のp-CREB1結合性成分による軽減作用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中嶋聡一、諸頭佑香、田中舞子、松田久司、森川敏生、尾田好美
  • 学会等名: 第40回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] 研究で生きていくために必要なコト (2023)
  • 著者名/発表者名: 中嶋聡一
  • 学会等名: 和漢医薬学会 次世代を担う若手研究者の会 交流会
  • 招待講演
• [学会発表] p-CREB1, ERFおよびE2F1結合性オオバゲッキツ葉部成分が糖化タンパクによるPC-12細胞神経様突起伸展抑制に与える影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中嶋聡一、田中舞子、諸頭佑香、松田久司、森川敏生、尾田好美
  • 学会等名: 日本生薬学会 第69 回年会
• [学会発表] Bacopa monnieraに含有されるAβ結合物質plantainoside BによるAβ凝集体の検出と神経保護作用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 福田愛菜, 中嶋聡一, 尾田好美, 西村周泰, 河嶋秀和, 木村寛之, 扇田隆司, 河下映里, 石原慶一, 花木葵, 岡崎瑞紀, 松田英里香, 田中雪衣, 中村誠宏, 松本崇宏, 秋葉聡, 斎藤博幸, 松田久司, 高田和幸
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] 糖化タンパク質によるPC-12細胞神経突起伸展抑制に影響するオオバゲッキツ葉部EtOH冷浸抽出エキス成分の検出 (2023)
  • 著者名/発表者名: 尾田好美, 諸頭佑香, 田中舞子, 長友暁史, 萬瀬貴昭, 松田久司, 森川敏生, 中嶋聡一
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] 生薬由来化合物のAβへの結合性とヒトiPS細胞由来神経細胞に対するAβ誘発細胞死抑制作用の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 花木葵, 福田愛菜, 中嶋聡一, 尾田好美, 西村周泰, 河嶋秀和, 木村寛之, 松田英里香, 岡崎瑞紀, 田中雪衣, 中村誠宏, 松田久司, 高田和幸
  • 学会等名: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2022
• [学会発表] Bacopa monniera由来Aβ結合性低分子化合物によるAβの検出と神経保護作用の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 福田愛菜, 中嶋聡一, 尾田好美, 西村周泰, 花木葵, 河嶋秀和, 木村寛之, 中村誠宏, 松本崇宏, 岡崎瑞紀, 松田英里香, 田中雪衣, 松田久司, 高田和幸
  • 学会等名: 日本生薬学会第68回年会
• [学会発表] キク科アーティチョーク (Cynara scolymus) 含有セスキテルペンラクトンcynaropicrinのがん細胞に対する抑制作用および親和性を示すタンパク質の解明研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 荒木康佑, 松本朋子, 中嶋聡一, 吉治萌, 松田久司, 中村誠宏
  • 学会等名: 日本生薬学会第68回年会
• [学会発表] アカネ (Rubia argyi) 根部含有成分のがん幹細胞に対する増殖抑制評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中珠美, 玉野優果, 月岡淳子, 松本崇宏, 中嶋聡一, 松田久司, 中村誠宏
  • 学会等名: 日本生薬学会第68回年会
• [学会発表] ヒュウガトウキ葉部の生体機能性ケラクトン型クマリン (2022)
  • 著者名/発表者名: 長友暁史, 森川敏生, 坂本裕介, 萬瀬貴昭, 中嶋聡一, 中村誠宏, 二宮清文, 吉川雅之, 松田久司
  • 学会等名: 第9回食品薬学シンポジウム
• [学会発表] 山人参(Angelica furcijuga Kitagawa)葉部に含まれるケラクトン型クマリン成分の生体機能 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森川敏生, 長友暁史, 坂本裕介, 萬瀬貴昭, 中嶋聡一, 中村誠宏, 二宮清文, 吉川雅之, 松田久司
  • 学会等名: 第66回 香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
• [学会発表] 生薬由来Aβ結合性低分子化合物の神経保護作用の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松田英里香, 福田愛菜, 中嶋聡一, 尾田好美, 花木葵, 河嶋秀和, 木村寛之, 岡崎瑞紀, 田中雪衣, 中村誠宏, 松田久司, 西村周泰, 高田和幸
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 生薬由来低分子化合物のAβ神経毒性に対する保護作用とAβイメージングに向けた解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 福田愛菜, 中嶋聡一, 尾田好美, 西村周泰, 花木葵, 河嶋秀和, 木村寛之, 中村誠宏, 松本崇宏, 高田和幸
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会
• [学会発表] 糖化タンパク質による神経突起伸展抑制へのフラボノイドの影響とターゲットコンセンサスモチーフの探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中嶋聡一、青木麻琴、森川敏生、中村誠宏、松田久司
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会（名古屋、オンライン開催）
• [学会発表] 神経新生による認知症の治療を指向した神経細胞分化促進作用物質の探索および開拓 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中嶋聡一
  • 学会等名: 日本生薬学会第 67 回年会（東京、オンライン開催）
  • 招待講演