研究課題/領域番号 |
21K06640
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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研究機関 | 第一薬科大学 |
研究代表者 |
岡崎 史泰 第一薬科大学, 薬学部, 講師 (20610348)
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研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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キーワード | 日周リズム / 時間薬理 / 体内時計 / がん |
研究開始時の研究の概要 |
申請者は、がん幹細胞に対しても効果をもつ新規抗がん剤として期待されているスルファサラジンに時間薬物療法を応用することで抗腫瘍効果を増大させることを確認している。本研究では、低酸素誘導因子HIFの発現量がこの効果増大のカギとなる可能性に着目する。抗がん剤は一般的に日周リズムを変動させ、そのメカニズムを解明することは時間薬物療法を臨床で使用する上で重要なテーマである。更に、抗腫瘍効果だけでなく日周リズムを維持または正常化(賦活化)させる薬剤として時間薬物療法を臨床応用することは、新たな治療戦略への発展につながると期待される。
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研究実績の概要 |
新薬の開発期間を必要とせず、臨床に応用しやすい薬物療法として、投薬時刻を設定することで既存の薬のポテンシャルを引き出す時間薬物療法の分野が発達してきている。日周リズムは、時計遺伝子によって制御されている。がん細胞は活発に細胞分裂を繰り返し無秩序に増殖するが、がん細胞にも時計遺伝子が存在し抗がん剤に対する感受性に日周リズムを与えている。現在までに、薬力学や薬物動態に関わる遺伝子が時計遺伝子によって制御されており、抗がん剤の時間薬物療法が、実験動物のみならず臨床試験においても有効であることが明らかになっている。 しかし、抗がん剤により細胞周期や代謝酵素の日周リズムが変動し、時間薬物療法の有効性が減少することが指摘されている。そのため、抗がん剤投与による日周リズムの変動メカニズムを解明することは時間薬物療法を臨床で使用する上で重要なテーマである。 本研究では、シスチントランスポーターxCTを阻害し酸化ストレスを誘導することで抗腫瘍効果を示すスルファサラジンを暴露させ、日周リズムの変動機構をがん細胞の代謝で重要な役割を担う低酸素誘導因子 (HIF) に着目し解明を行う。 2022年度は、培養細胞でスルファサラジン暴露によりHIF-1α, -1βタンパク質発現量が増大することを確認した(なお、mRNAレベルでは増加しないことを確認している。)。スルファサラジンを5:00または17:00に投薬後のHIF-1α,タンパク質発現量を測定した。その結果、17:00投薬群では未投薬群と同様の日周リズムを確認した。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
2021年度の新型コロナ及び物流の停滞により、試薬や消耗品(ラテックスグローブやプラスチック製品)等の資材不足による実験停止による遅れがまだ影響している。しかし、2021年度に前払い請求により使用予定の資材を事前に購入したことにより、進捗状況は取り戻しつつある。
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今後の研究の推進方策 |
スルファサラジン暴露後のHIF-1βの発現量を測定する。 スルファサラジン暴露による日周リズムの賦活化作用の有無を確認する。
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