| 研究課題/領域番号 |
21K06641
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
柴田 智博 信州大学, 医学部, 特任講師 (40795986)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | トリプルネガティブ乳癌 / エストロゲン受容体 / YB-1 / 乳癌 / 内分泌治療薬 / TNBC / ER |
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| 研究開始時の研究の概要 |
トリプルネガティブ乳癌（TNBC）は乳癌の他のサブタイプと比べ5年生存率が70%と依然として予後が悪い。その要因として、他のサブタイプと異なり標的分子がなく有効な分子標的薬がないことがある。本研究はERαやHER2などの乳癌における治療標的のないTNBCにおいて、乳癌の発症に関わるYB-1の阻害によるERα発現上昇に着目した。これまで治療標的がないため積極的に分子標的治療が行われてこなかったTNBCにおいて、既存のERα標的薬をTNBCの治療に応用できる可能性を明らかにしていく。
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| 研究成果の概要 |
TNBC患者において乳癌のオンコプロテインであるYB-1のリン酸化体の発現が他のサブタイプの乳癌に比べ有意に増加していることを明らかにした。また、TNBCにおいてリン酸化YB-1阻害薬がERα発現を上昇させ、ERα発現制御メカニズムとしてリン酸化YB-1がERαと結合することでERαタンパク質の安定性を低下させることを明らかにした。さらに、リン酸化YB-1標的薬とERα標的薬が相乗的にTNBCの増殖を抑制した。本研究は、TNBC細胞においてリン酸化YB-1がERα発現を制御するメカニズムを明らかにし、YB-1標的薬とERα標的薬を中心としたTNBCの新たな治療戦略の可能性を示すことができた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
TNBCは治療標的となる因子を発現する場合が少なく、有効な治療薬の創出が必要とされている。本研究では、リン酸化YB-1標的薬はTNBCにおいてYB-1とERαの複合体形成を阻害しERαの安定性を上昇させ、タンパク質発現を上昇させることを明らかにした。さらに、動物実験においてリン酸化YB-1標的薬がERαのタンパク質発現を上昇させ、ERα標的薬に対する感受性を得ることを見出した。本研究は、HER2やERα等の標的がないTNBCの一部のサブタイプにおいてERαが標的になり得ることを示すことが出来た。
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