グルココルチコイド代謝酵素を標的とした疫学的手法による糖尿病の合併症予防戦略

• 研究課題/領域番号: 21K06645
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 島ノ江 千里 佐賀大学, 医学部附属病院, 教授 (10734064)
• 研究分担者: 松本 明子 佐賀大学, 医学部, 准教授 (10330979) ; 田中 恵太郎 佐賀大学, 医学部, 教授 (50217022) ; 原 めぐみ 佐賀大学, 医学部, 准教授 (90336115)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 高血圧 / 11βHSD / 糖尿病 / HbA1c / コーホート研究 / グルココルチコイド活性 / コルチゾール / コルチゾン / DNAメチル化 / コホート研究 / 不眠症 / Metylation / 人工透析

研究開始時の研究の概要

本研究は、コルチゾールの代謝調節不全が「糖尿病における合併症のリスク要因」となるかについて明らかにするために、糖尿病患者における血糖コントロール不全、高血圧、脂質異常症、肥満などの合併症リスク要因と11β-ステロイド脱水素酵素（11β-HSD）活性を反映する尿中マーカー、および心血管疾患の発症との関連について、約1万人の一般住民を対象に調査する。
その結果により、11β-HSDの調節機構に着目した創薬研究の基盤となるエビデンスが得られれば、薬物療法と生活習慣の是正を含めた包括的な糖尿病の合併症予防戦略の構築に寄与することが期待できる。

研究成果の概要

本研究では、HbA1cとコルチゾール代謝調節遺伝子のメチル化との関連、および糖尿病と高血圧の関連に尿中コルチゾール/コルチゾン比（GC比）が影響するかについて検討した。
その結果、HbA1cに関連するCYP11B1のメチル化部位を同定し、糖尿病と高血圧症との関連がGC比レベルによって異なることを見つけた。
以上のことから、コルチゾール代謝活性が、メチル化や高血圧を介して糖尿病の重症化に関与していく可能性が示唆されたと考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで、細胞、および動物実験などで心血管障害の発症には、過剰なコルチゾールを回避する11β-HSD2が重要な役割を果たすと考えられてきた。尿中コルチゾール／コルチゾン比をターゲットとしたヒトでの本研究により、糖尿病と高血圧の関連に11β-HSD2が影響している可能性や11β-HSDと関連する部位のメチル化とHbA1cとの関連が示唆されたことから、この機構に着目する糖尿病治療戦略の礎となるエビデンスとして活用されることが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Comparison of the loci associated with HbA1c and blood glucose levels identified by a genome-wide association study in the Japanese population (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakashita T, Nakamura Y, Sutoh Y, Shimizu A, Hachiya T, Otsuka-Yamasaki Y, Takashima N, Kadota A, Miura K, Kita Y, Ikezaki H, Otonari J, Tanaka K, Shimanoe C, Koyama T et al,
  • 雑誌名: Diabetol Int. 巻: 27;14(2) 号: 2 ページ: 188-198
  • DOI: 10.1007/s13340-023-00618-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association Between Antidiabetic Drugs and Delirium: A Study Based on the Adverse Drug Event Reporting Database in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi Yukiko、Sogawa Rintaro、Ogata Kenji、Matsuoka Ayaka、Yamada Haruna、Murakawa-Hirachi Toru、Mizoguchi Yoshito、Monji Akira、Shimanoe Chisato
  • 雑誌名: Clinical Drug Investigation 巻: 44 号: 2 ページ: 115-120
  • DOI: 10.1007/s40261-023-01337-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sex- and age-specific all-cause mortality in insomnia with hypnotics: Findings from Japan multi-institutional Collaborative Cohort Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Sogawa R, Shimanoe C, Tanaka K, Hara M, Nishida Y, Furukawa T, et al.,
  • 雑誌名: Sleep Medicine 巻: 100 ページ: 410-418
  • DOI: 10.1016/j.sleep.2022.09.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of perceived stress and coping strategies with the renal function in middle-aged and older Japanese men and women. (2022)
  • 著者名/発表者名: Koga K, Hara M, Shimanoe C, Nishida Y, Furukawa T, Iwasaka C, Tanaka K, Otonari J, Ikezaki H, Kubo Y, Kato Y, Tamura T, Hishida A, Matsuo K, Ito H, Nakamura Y, Kusakabe M, Nishimoto D, Shibuya K, Suzuki S, Watanabe M, Ozaki E, Matsui D, Kuriki K, Takashima N, Kadota A, Arisawa K, Katsuura-Kamano S, Takeuchi K, Wakai K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12 号: 1 ページ: 291-291
  • DOI: 10.1038/s41598-021-04324-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of the interaction between physical activity and estimated macronutrient intake on HbA1c: population-based cross-sectional and longitudinal studies. (2022)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Nishida Y, Hara M, et al.
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care. 巻: 10 号: 1 ページ: e002479-e002479
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2021-002479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 糖尿病患者の高血圧とグルココルチコイド活性マーカーとの関連：J-MICC Study SAGA (2024)
  • 著者名/発表者名: 島ノ江千里、松本明子、原めぐみ、西田裕一郎、古川拓馬、田中恵太郎
  • 学会等名: 日本疫学会学術総会
• [学会発表] 日本人におけるポリジェニックリスクスコアと糖尿病の関連：J-MICC Study (2024)
  • 著者名/発表者名: 古川拓馬、西田裕一郎2)、原めぐみ、島ノ江千里 、岩坂知治、田中恵太郎、J-MICC Study Group
  • 学会等名: 日本疫学会学術総会
• [学会発表] 医薬品副作用データベースを用いた糖尿病治療薬とせん妄の発症に関する調査 (2023)
  • 著者名/発表者名: 石橋幸子、祖川倫太郎、緒方健二、島ノ江千里
  • 学会等名: 第33回日本医療薬学年会
• [学会発表] Sex- and age-specific all-cause mortality in insomnia with hypnotics: Findings from Japan multi-institutional Collaborative Cohort Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Sogawa R, Shimanoe C, Hara M, Nishida Y, Furukawa T, Tanaka K, J-MICC study group
  • 学会等名: 第33回日本医療薬学会年会
• [学会発表] LC-MS/MS分析による疾患予防に向けた疫学研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 島ノ江千里
  • 学会等名: 第34回クロマトグラフィー科学会議
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝的糖尿病リスクと死亡との関連:J-MICC Study (2023)
  • 著者名/発表者名: 古川 拓馬, 西田 裕一郎, 原 めぐみ, 島ノ江 千里, 古賀 佳代子, 岩坂 知治, 福 典之, 檜垣 靖樹, 田中 恵太郎
  • 学会等名: 第33回日本疫学会学術総会
• [学会発表] 睡眠薬の服用を伴う不眠症の性・年齢特異的な死亡リスク：J-MICC Study 2004-2014 (2023)
  • 著者名/発表者名: 島ノ江千里、祖川倫太郎、原めぐみ、西田裕一郎、古川拓馬、田中恵太郎、J-MICC study group
  • 学会等名: 第33回日本疫学会学術総会
• [学会発表] HbA1cに対する糖尿病関連遺伝子多型と身体活動の交互作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古川拓馬、西田裕一郎、原めぐみ、島ノ江千里、古賀佳代子、岩坂知治、田中恵太郎、J-MICC Study Group
  • 学会等名: 日本疫学会学術総会
• [学会発表] 日本人のストレス対処行動と腎機能との関連：J-MICC横断研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古賀 佳代子、原 めぐみ、島ノ江 千里、西田 裕一郎、古川 拓馬、岩坂知治、田中 恵太郎、 J-MICC Study Group
  • 学会等名: 日本疫学会学術総会
• [学会発表] Interaction between physical activity and nutritional intake on HbA1c in Japanese general population (2021)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Nishida Y, Hara M,Shimanoe C, Koga K, Tanaka K, Japan Multi-Institutional Collaborative Cohort Study Group
  • 学会等名: World Congress of Epidemiology 2021
• [備考] Reserchmap
  • URL: https://researchmap.jp/chara
• [備考] 教員活動データベース
  • URL: https://research.dl.saga-u.ac.jp/profile/ja.e115215e234f648d59c123490551be02.html
• [備考] 佐賀大学 教員活動データベース
  • URL: https://research.dl.saga-u.ac.jp/profile/ja.e115215e234f648d59c123490551be02.html
• [備考] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/chara