| 研究課題/領域番号 |
21K06659
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 福岡大学 |
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研究代表者 |
渡瀬 大輔 福岡大学, 薬学部, 助教 (00580200)
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| 研究分担者 |
古賀 允久 福岡大学, 薬学部, 准教授 (60570801)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | プロドラッグ / NASH / NAFLD |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、メタボリックシンドロームの幅広い危険因子とは無関係に、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)が心血管リスクの増加に関連していることが報告されている。
よって本研究では、本研究室で開発したビタミンE同族体γ-トコトリエノール(T3)の水溶性プロドラッグ2R-γ-Tocotrienyl N,N-dimethylglycinate hydrochloride (γ-T3DMG)を用いてNASHに関連して発症する心血管リスクへの有効性を明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)において心血管系疾患の発症率や死亡率も上昇することが明らかとなっており、メタボリックシンドロームの幅広い危険因子とは無関係に、NASH自身が動脈硬化や心筋梗塞などの心血管リスクの増加に関連していることが報告されている。よってNASH治療を考える場合、NASHの症状を抑制しつつ、併発する可能性の高い心血管リスクも抑制できるかどうかが重要であると考えられる。
NASH治療法は未だ確立されていないが、近年トコトリエノール(T3)のNASHに対する有用性が報告されており、中でもγ-T3が注目されている。またT3類は心血管リスク低減に関連するコレステロール低下作用や動脈硬化改善作用も報告されている。
本年度の研究では、前年度に確立した心血管リスクを伴うNASHモデルマウス及びヒト肝星細胞株LX-2細胞より作製したin vitro 肝線維化モデルを用いて、本研究室で開発したγ-T3の水溶性エステル型プロドラッグ2R-γ-Tocotrienyl N,N-dimethylglycinate hydrochloride (γ-T3DMG)投与による有効性評価を実施した。比較対照薬物としてγ-T3を用いた。
高脂肪食F2WTDを摂食させたApoE欠損マウスは、対照マウスと比較して血漿中TCHO量が有意に増加し、全大動脈内腔に形成された動脈硬化巣も増加した。一方でγ-T3DMG投与群及びγ-T3投与群においては結果の偏差が大きく、血漿中TCHO量及び動脈硬化巣における有効性を判断できなかった。
In vitro 肝線維化モデルにおいてγ-T3DMG 及びγ-T3は、添加後24時間で肝線維化促進因子TGF-β1添加により有意に増加した肝線維化進展関連サイトカインpSmad3及びα-SMAのタンパク量を有意に抑制した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
本研究で使用している動脈硬化モデルApoE KOマウスは高価であるため、ジェノタイピングを実施したマウスを用いて繁殖させて行ってきたが、思うように繁殖が進まず、γ-T3DMGによる心臓の動脈硬化巣の形成・進展及び不安定化に与える影響の再評価を効率的に実施することができなかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
繁殖方法を再考してApoE KOマウスを用いた評価を継続していく予定であるが、研究期間を鑑みて評価に影響が出ると考えられる場合は他のモデルマウスを用いた評価を並行して行うことを考えている。22年度に確立した心血管リスクを伴うNASHモデルマウスを用いて、γ-T3DMG投与による有効性評価を再度実施する。さらに、23年度と同様にin vivoモデルによる評価と並行してin vitroモデルによる評価も行っていく予定である。
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