| 研究課題/領域番号 |
21K06664
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
川上 純一 浜松医科大学, 医学部附属病院, 教授 (50272539)
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| 研究分担者 |
内藤 隆文 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 教授 (80422749)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | オピオイド誘発性便秘 / がん性疼痛緩和 / 薬物動態 / オピオイド / 薬物代謝酵素 / 薬物輸送担体 / がん悪液質 / 炎症性サイトカイン / オピオイド系鎮痛薬 / がん病態生理 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
末梢性μオピオイド受容体拮抗薬のナルデメジンは、オピオイド誘発性便秘治療薬として、がん性疼痛緩和において欠くことのできない薬剤である。ナルデメジンの消化管におけるμオピオイド受容体の拮抗作用には、優れたオピオイド誘発性便秘の軽減効果が認められるものの、重度の下痢や離脱症候群を発症する患者、オピオイド誘発性便秘に対し効果不十分な患者が一部存在する。本研究では、がん患者を対象にがんの病態進行に伴うナルデメジンとオピオイド系鎮痛薬の薬物動態、臨床効果及び忍容性の個人差について、悪液質の進行度や炎症性サイトカインの血中濃度に基づく解析を行う。
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| 研究実績の概要 |
がん患者ではナルデメジンは固定用量で使用されているものの、その臨床効果には個人差が大きい。本研究では、がん患者を対象にナルデメジンの体内動態、オピオイド誘発性便秘に対する排便効果および有害作用の個人差について、がんの病態進行に伴う生理学的変化や薬物代謝酵素や薬物輸送担体の遺伝子多型及び併用薬に着目し、解析を行った。以下、2023年度における研究の実施状況および研究成果を記載する。
58名の患者から同意を得られ、除外基準により48名が評価対象となった。血中ナルデメジン濃度は、CYP3A5*1保有群と比較して*3/*3群において有意に高値を示し、4β水酸化コレステロール/総コレステロール比との負の相関が認められた。ABCB1の遺伝子多型間で血中ナルデメジン濃度に違いは認められなかった。炎症マーカーと血中ナルデメジン濃度との間に関連は認められなかったものの、不応性悪液質患者において血中ナルデメジン濃度は有意に低下した。栄養状態を反映する血清総タンパク濃度と血中ナルデメジン濃度との間に正の相関が認められた。排便の改善が認められた群で血中ナルデメジン濃度は有意に高値を示しており、血中ナルデメジン濃度に加えてCYP3A5*3/*3、オピオイド導入後2日以内のナルデメジンの開始が排便効果に関連する因子として抽出された。また、血中ナルデメジン濃度は，胃酸分泌抑制薬および酸化マグネシウムの併用群において、有意に低下した。以上より、CYP3A5*3/*3変異、悪液質進行および併用薬は血中ナルデメジン濃度を規定する要因の一つであることが示された。悪液質病態下において、栄養状態の悪化に伴い、ナルデメジンの吸収低下による曝露量低下を生じた可能性が考えられた。ナルデメジンの早期の導入と血中濃度評価をすることで良好な排便効果が得られる可能性が示された。
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