ビッグデータ解析と基礎研究を融合した慢性腎臓病の機序解明と新しい治療戦略開発

• 研究課題/領域番号: 21K06682
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 徳島文理大学
• 研究代表者: 堀ノ内 裕也 徳島文理大学, 薬学部, 講師 (30716593)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 慢性腎臓病 / 医療ビッグデータ

研究開始時の研究の概要

超高齢社会日本において、高齢者の健康長寿を維持・延伸させ、要介護者数を減少・抑制することは重要である。慢性腎臓病は、進行すれば透析が必要な末期腎不全に至るのみならず、心血管疾患や悪性腫瘍のリスク増加にもつながる。このように、慢性腎臓病を惹起・進展させないことは非常に重要で、いまだ十分でない慢性腎臓病の病態機序解明や新規治療法の確立は喫緊の課題である。そこで本研究では、医療ビッグデータ解析と基礎的検証の両面から、慢性腎臓病の新規治療戦略の開発につながる基盤を確立することを目指す。

研究実績の概要

本研究では、これまでに片側尿管結紮誘導腎線維化モデルマウスとアデニン誘発慢性腎臓病モデルマウス（CKDマウス）を用いて、選択的PPARαモジュレーターであるペマフィブラート（胆汁排泄型薬剤）の腎保護効果を報告しました(Horinouchi Y et al. Life Sci. 2023)。
令和５年度は、新たな慢性腎臓病治療候補薬の探索を目的に、FAERS解析により既存薬から同定した治療候補薬の効果についてCKDマウスを用いて検討を行いました。まず、これまでの研究報告を基に治療候補薬の投与方法や投与量などを設定しました。次に、治療候補薬をマウスに投与して安全性を評価し、問題は認められませんでした。その後、CKDマウスを用いて、治療候補薬の効果を検討しました。CKDマウスは、アデニン（週3回、100mg/kg/回）を4週間腹腔内投与することで作製しました。治療候補薬は、経口投与針を用いて連日経口投与しました。CKDマウス腎臓において細胞外マトリックス（コラーゲン1、コラーゲン3、フィブロネクチン）の発現増加、炎症性サイトカイン（IL-1β、IL-6、TNF-α）の発現増加の抑制傾向が認められました。また、CKDマウス腎臓において線維化促進因子であるTGF-βの発現増加の抑制傾向も認められました。
慢性腎臓病の病態の中心である腎線維化の基盤には、慢性炎症が存在します。治療候補薬をCKDマウスに投与することで、腎臓における炎症抑制傾向が認められたことから、治療候補薬は抗炎症作用を発揮することで、腎保護効果を発揮することが示唆されました。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

令和4年度は、FAERS解析から従来のフィブラート系薬剤（フェノフィブラート、ベザフィブラート）に関する有害事象報告において、腎機能低下などの有害事象の報告割合が有意に大きいことを明らかにし、またペマフィブラートは片側尿管結紮誘導腎線維化モデルマウスとCKDマウスにおいて腎保護効果を発揮することを確認し、研究成果を論文(Horinouchi Y et al. Life Sci. 2023)発表しました。
令和5年度は、新たな慢性腎臓病治療候補薬の探索を目的に、FAERS解析により既存薬から同定した治療候補薬の投与条件を検討後、CKDマウスにおいて腎保護効果を示唆するデータを得ることができました。
したがって、進捗状況をおおむね順調に進展していると判断いたしました。

今後の研究の推進方策

FAERS解析から同定した慢性腎臓病治療候補薬の腎保護効果が示唆されたので、再現性の確認を行うとともに、腎機能低下、腎線維化、電解質異常、貧血などに対する効果についても検討する予定です。

研究成果

• [雑誌論文] Pemafibrate inhibited renal dysfunction and fibrosis in a mouse model of adenine-induced chronic kidney disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Yuya、Murashima Yuka、Yamada Yuto、Yoshioka Shun、Fukushima Keijo、Kure Takumi、Sasaki Naofumi、Imanishi Masaki、Fujino Hiromichi、Tsuchiya Koichiro、Shinomiya Kazuaki、Ikeda Yasumasa
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 321 ページ: 121590-121590
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2023.121590
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Palonosetron on Nausea and Vomiting Induced by Multiple-Day Chemotherapy: A Retrospective Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Hamano H, Mitsuhashi C, Suzuki Y, Zamami Y, Tsujinaka K, Okada N, Niimura T, Hayama T, Imai T, Ishida S, Sakamoto K, Goda M, Takechi K, Yagi K, Chuma M, Horinouchi Y, Shinomiya K, Ikeda Y, Kirino Y, Nakamura T, Yanagawa H, Hamada Y, Ishizawa K.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 44 号: 4 ページ: 478-484
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00609
  • NAID: 130008014271
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2021-04-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diphenhydramine may be a preventive medicine against cisplatin-induced kidney toxicity (2021)
  • 著者名/発表者名: Hamano H, Ikeda Y, Goda M, Fukushima K, Kishi S, Chuma M, Yamashita M, Niimura T, Takechi K, Imanishi M, Zamami Y, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Miyamoto L, Ishizawa K, Fujino H, Tamaki T, Aihara KI,
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 99 号: 4 ページ: 885-899
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.10.041
  • NAID: 120007175668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Examination of the antiepileptic effects of valacyclovir using kindling mice― search for novel antiepileptic agents by drug repositioning using a large medical information database (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Shimon、Takechi Kenshi、Jozukuri Natsumi、Niimura Takahiro、Chuma Masayuki、Goda Mitsuhiro、Zamami Yoshito、Izawa-Ishizawa Yuki、Imanishi Masaki、Horinouchi Yuya、Ikeda Yasumasa、Tsuchiya Koichiro、Yanagawa Hiroaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 902 ページ: 174099-174099
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2021.174099
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of ferroptosis in cisplatin-induced acute nephrotoxicity in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Hamano H, Horinouchi Y, Miyamoto L, Hirayama T, Nagasawa H, Tamaki T, Tsuchiya K.
  • 雑誌名: J Trace Elem Med Biol. 巻: 67 ページ: 126798-126798
  • DOI: 10.1016/j.jtemb.2021.126798
  • 査読あり
• [学会発表] フィブラート系薬剤の腎保護効果に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村嶋優香，堀ノ内裕也，山田佑人，吉岡駿，福島圭穣，久禮匠，佐々木尚史，藤野裕道，四宮一昭，池田康将
  • 学会等名: 第61回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会