| 研究課題/領域番号 |
21K06683
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 福岡大学 |
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研究代表者 |
山内 淳史 福岡大学, 薬学部, 教授 (90341453)
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| 研究分担者 |
中川 慎介 福岡大学, 薬学部, 准教授 (10404211)
松本 純一 福岡大学, 薬学部, 助教 (10550064)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | COPD / テストステロン / 抗アンドロゲン薬 / フルタミド / 慢性閉塞性肺疾患 / 男性更年期 / 肺気腫モデルマウス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療選択肢は気管支拡張薬による対症療法に限られ、その病態解明も十分には進んでいない。特に、COPDは併存症が多いことから多臓器疾患とも捉えられているが、その分子機構は未だ解明されていない。申請者らは、COPDモデルマウスの精巣を摘出してテストステロンを欠乏させると、モデルマウスの肺気腫が拡大することを見出した。本研究では、COPDにおけるテストステロンの低下を軸に、内分泌系－肺－脳の他臓器連関の異常化に伴うCOPD病態の進展・増悪機構を明らかにする。さらに、COPD患者における抗アンドロゲン薬の安全性情報の基盤構築を目指す。
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| 研究実績の概要 |
慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease: COPD)の治療選択肢は気管支拡張薬による対症療法に限られ、その病態解明も十分には進んでいない。申請者らは最近、COPDモデルマウスの精巣を摘出してテストステロンを欠乏させると、COPDモデルマウスの肺気腫が拡大することを見出した。本研究では、COPDにおけるテストステロンの低下を軸に、内分泌系－肺－脳の多臓器連関の異常化に伴うCOPD病態の進展・増悪機構を明らかにする。
昨年度までの研究実績として、(1)精巣摘出（ORX）およびPPE誘発COPDモデルマウスにおけるT細胞の肺浸潤および肺気腫を増大、(2)同モデルマスにおける肺病変に対するプロピオン酸テストステロンの保護的な作用、(3)抗アンドロゲン（フルタミド）投与に伴うPPE誘発肺気腫の増悪、(4)フルタミドはPPEが誘発する炎症細胞の肺浸潤を促進しないことを明らかとした。これらの結果から、ORXに伴うテストステロン量の低下と抗アンドロゲン薬によるアンドロゲン受容体（AR）シグナル阻害では肺気腫形成の増悪機構が異なることが推察される。
本年度はこれまでの研究成果に加え、新たに2つの研究成果を得た。1つ目の研究成果は、フルタミドの隔日投与は、マウスの血清エストラジオール濃度に影響を及ぼさないことである。2つ目はフルタミド投与がPPE誘発の膠原線維の産生を増加させることである。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本年度はフルタイド投与がPPE誘発の肺気腫形成の増悪させる機構の解明を軸に研究計画の一部を変更して研究を実施した。COPDの疾患感受性は女性で高いことやフルタミド投与による血中エストロゲン濃度が上昇することが報告されている。これらの報告を鑑みて、フルタイド投与後にマウスの血清エストラジオール濃度を測定したが、フルタイドはマウスの血清エストラジオール濃度に影響を及ぼさなかった。現時点では、フルタミド投与に伴う肺気腫形成の増悪機構の解明に至っていない。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでに研究成果は、フルタミドによるPPE誘発の肺気腫形成の増悪機構に、(1)炎症細胞の肺浸潤および(2)血清エストラジオールの上昇が関与しないことを示唆した。そこで、来年度は、T細胞の定量的な解析だけなくTreg細胞やTh17細胞などのT細胞サブセット解析や肺胞上皮細胞障害機構におけるARシグナルの検討も含めて研究を立案・計画する。また、フルタミド投与マウスではPPE誘発の肺気腫形成促進のみならず、膠原線維産生も増加していた。肺線維症を含めたCOPD肺合併症はCOPDの予後に大きな影響を与えるため、フルタイド投与が膠原線維産生を増加した詳細な機序についても併せて検討の必要とされる。
さらに、PPE誘発肺気腫形成に対するフルタミド以外の抗アンドロゲン薬の作用についても上記の評価系を用いて並行して検討を行う。
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