研究課題/領域番号 |
21K06687
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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研究機関 | 富山大学 |
研究代表者 |
田口 雅登 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (20324056)
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研究分担者 |
市田 蕗子 国際医療福祉大学, 臨床医学研究センター, 特任教授 (30223100)
廣野 恵一 富山大学, 学術研究部医学系, 講師 (80456384)
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研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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キーワード | 右心不全 / 腸管透過性 / 薬物間相互作用 / pregnane X 受容体 / ワルファリン / 肺高血圧症 / 長期時系列データ / 臨床薬物動態 |
研究開始時の研究の概要 |
薬物治療の最適化(個別化)を推進するには、薬物動態特性と個体間変動機構の解明が必須である。小児期の身体発達は、薬物体内動態に複雑な影響を与えるが、その実態を明らかにするための臨床データの解析手法は確立されていない。本研究では長期時系列データの集積・活用によって小児発達モデルの記述精度の改善を図り、被検薬物の体内動態変動因子(共変量)を高感度検出可能とする新たな薬物動態解析法を開発する。また、先天性心疾患を有する患児は、右心不全を合併する場合が比較的多い。申請者は右心不全時に合併する門脈うっ滞が腸管の浮腫(むくみ)を誘発し、薬物吸収を低下させる現象(仮説)と分子病態学的機序の解明を図る。
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研究実績の概要 |
最適な薬物治療を実践するためには、薬物動態特性と個体間変動機構の解明が必須である。小児期の身体発達は、薬物体内動態に複雑な影響を与えるが、その実態を明らかにするための臨床データの解析手法は確立されていない。本研究では長期時系列データの集積・活用によって小児発達モデルの記述精度の改善を図り、被検薬物の体内動態変動因子(共変量)を高感度検出可能とする新たな薬物動態解析法を開発する。また、先天性心疾患を有する患児は、右心不全を合併する場合が比較的多い。申請者は右心不全時に合併する門脈うっ滞が腸管の浮腫(むくみ)を誘発し、薬物吸収を低下させる現象(仮説)と分子病態学的機序の解明を図る。感染症対策の徹底等の理由から臨床データの解析が困難であったことから、令和4年度は、モノクロタリン誘発肺高血圧によって二次的に合併する門脈圧亢進症の状態で、ポリエチレングリコール(PEG400)の腸管透過性が変化するか否かをin vivoで評価したが、予想に反してPEG400の透過性は著明に亢進した(論文未発表)。現在その分子生物学的機序の解明に取り組んでいる。また、令和3年度の研究成果から、ボセンタンからマシテンタンへの薬剤変更を行うと、核内受容体であるPXRを介した相互作用がオンからオフに切り替わるため、抗凝固薬ワルファリンの作用が回復すると予想されたが、LS-180等の培養細胞を用いてPXRシグナル(CYP3A4 mRNA)を調べる限り、臨床で観察された現象の再現をするまでに至っていない。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
右心不全時の腸管透過性は個体差が大きく、実験データの再現性に課題があるため、成果発表が当初計画よりも遅れている。
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今後の研究の推進方策 |
腸管透過性の評価系にUssing Chamber を導入し、安定した実験データの取得により正確な結論を得る計画である。実験系の改良に加え、薬物毎に定量感度が異なる等の理由から、必要に応じてトレーサーレベルのアイソトープ実験を実施することを検討中である。
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