| 研究課題/領域番号 |
21K06719
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 名城大学 |
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研究代表者 |
野田 幸裕 名城大学, 薬学部, 教授 (90397464)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | アストロタクチン2 / 新生仔期免疫活性化 / 炎症性メディエーター / 情動性 / 認知機能 / 精神疾患横断的病的CNV / プロトカドヘリン15 / 神経発達 / 高次脳機能 / 免疫活性化 / プロスタグランジンE2 / 高次機能障害 / 遺伝子変異マウス / 神経発達過程 / 神経回路 / 神経細胞形態 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、脳発達過程における神経－免疫系との相互作用の観点から精神疾患の病態解明を目指す。そのため、患者ゲノム解析で見出された遺伝子の改変マウスに、新生仔期免疫活性化状態を惹起させ、多階層的（個体から分子レベルまで）研究を行う。すなわち、胎生・新生児期の大脳皮質での神経細胞の形成・発達過程において、遺伝的・環境的要因により高次脳機能障害の発症脆弱性が形成される。遺伝的要因には精神疾患横断的な病因としてのゲノム因子、環境的要因としての新生児期の感染やストレスによる免疫活性化が関与している。新生児期のゲノム変異と免疫系の双方を加味した病態解明のアプローチを行い、治療や診断の戦略を構築する。
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| 研究実績の概要 |
昨年度に引き続き、精神疾患横断的病的CNVの一つであるアストロタクチン2（Astn2）遺伝子変異マウスの周産期に脳の免疫系を活性化させることで、複合的な曝露が高次脳機能におよぼす影響について、および野生型マウスの新生仔期に脳の免疫系を活性化させた仔の脳内炎症性メディエーターなどの神経化学的な変化について検討した。また、幼若期社会的敗北ストレス負荷マウスにおける高次脳機能を行動学的・神経化学的に解析した。
①Astn2遺伝子変異マウスの周産期にポリイノシン：ポリシチジル酸（PolyI:C）を投与したマウスの若年期（生後35日齢）において、社会性行動の低下と認知機能行動の障害が認められたが、成体期（生後70日齢）では影響はなかった。新生仔期に脳免疫系を活性化させたAstn2遺伝子変異マウスの生後70日齢の脳内において、プロスタグランジンE2（PGE2）の生合成に関連するCOX-2の発現が増加していた。
②幼若期社会的敗北ストレス負荷マウスにおいて社会性行動障害が認められ、この障害は選択的ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）のα7サブユニット（α7nAChR）の作動薬によって緩解された。非ストレス負荷マウスでは試験前に比べて試験後の神経炎症や神経発達・形成の調節に重要な役割を担うSTAT3のリン酸化が低下していたが、ストレス負荷マウスではそのような低下は認められなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Astn2遺伝子変異マウスの周産期に脳の免疫系を活性化させたモデルマウスの脳遺伝子発現の網羅的解析や神経化学的・組織学的解析を行った。また、幼若期社会的敗北ストレス負荷マウスにおいても神経炎症に関する因子が見出され、このような多階層的な解析を進めており、概ね順調に研究計画が進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き、モデルマウスの遺伝子やタンパク質、代謝物の発現を網羅的・特異的に解析し、脳内炎症の発現機序に関連するターゲット分子の探索と神経回路の分子の発現パターンを検討する。加えて、炎症過程に関連する細胞（グリア細胞など）の発現や形態、および神経細胞の形態や密度、突起長などを組織学的に解析する。
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