| 研究課題/領域番号 |
21K06752
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48010:解剖学関連
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| 研究機関 | 福井大学 |
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研究代表者 |
謝 敏カク 福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 助教 (40444210)
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| 研究分担者 |
松崎 秀夫 福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 教授 (00334970)
村田 航志 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (10631913)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | ドーパミン / D1R / D2R / 運動量 / Dopamine / 統合失調症 / ドーパミン受容体 / NSF |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、独自に作製したドーパミンD1受容体を発現する神経細胞特異的なNSFコンディショナルノックアウトマウスマウス（D1R-NSFcKO）の行動・薬理・病理解析による検証を進め、統合失調症モデル動物として成立するかどうかを検討する。ついで前頭前皮質病理と線条体病理との因果関係を明らかにし、脳内D1Rの発現低下が統合失調症の治療標的となり得るかを明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
統合失調症の病態に関する「修正ドーパミン仮説」は、陽性症状（線条体のドーパミン過活動）と陰性症状や認知障害（前頭前皮質の低活動）の両方を説明できるのが特徴であるが、前頭前皮質と線条体の病理の因果関係は不明である。統合失調症患者の死後脳においてN ethylmaleimide-sensitive fusion protein（NSF）発現が低下する報告から、我々は独自に「統合失調症ではドーパミンD1受容体（D1R）の膜局在化に異変が起きているために諸症状が現れる」との仮説をたて、仮説の検証のためにD1Rを発現する神経細胞に特異的なNSFコンディショナルノックアウトマウス（D1R-NSFcKO）を開発して、このマウスが新たな統合失調症モデル動物になる可能性を見出した。今年度はD1R-NSFcKOマウスと比較するためにD2R-NSFcKOマウスでの研究を進めた。Western Blotおよび免疫染色法によりD2R,dopamine transporter (DAT) 、Tyrosine hydroxylase (TH)およびDARPP-32の発現変化を検討した。D1R-NSFcKOマウスでは線条体でのD2R ・DAT・TH・DARPP-32の発現変化が見られなかったが、D2R-NSFcKOマウスでは有意に低下が見られた。脳内ドーパミン神経系においてNSFとD2Rが結合することで神経細胞を保護し、抗アポトーシス効果があることが報告されている（Bozzi et al, Trends Neurosci 2006）。免疫染色によりD2R-NSFcKOマウスでは線条体でのSSDNAの陽性細胞数がコントロールマウスに比べ、多かったことを見出したことから、今回のD2Rを発現する神経細胞特異的にNSFの発現を抑えたD2R-NSFcKOマウスを作出した結果、このモデルではドーパミン神経細胞が減る可能性があると考えられる。
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