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肝星細胞の初期活性化のメカニズム解明と生体外での類洞再構築ならびに人工肝への応用

研究課題

研究課題/領域番号 21K06757
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分48010:解剖学関連
研究機関大阪公立大学 (2022-2023)
大阪市立大学 (2021)

研究代表者

池田 一雄  大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (80275247)

研究分担者 松原 勤  大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20628698)
宇留島 隼人  大阪公立大学, 大学院医学研究科, 講師 (90755745)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワード肝星細胞 / 肝類洞再構築 / 類洞微小環境 / 肝線維化 / E- cad / YAP/TAZ
研究開始時の研究の概要

本研究においては、肝臓の組織環境を模倣し、静止期の肝星細胞を維持する培養系を開発することで、特に肝星細胞の初期活性化を引き起こすメカニズムを解明したい。具体的には、培養系での肝星細胞におけるメカノトランスダクションの関与(硬度とHippoシグナルとYAP/TAZの関与)と肝星細胞と肝実質細胞の接着の意義を明らかとし、そして、生体外での類洞構造再構築、さらには3次元培養を工夫し、人工肝への応用へと発展させたい。

研究成果の概要

本研究では肝臓の組織環境を模倣し、静止期の肝星細胞を維持できる培養系を開発し、肝線維化責任細胞である肝星細胞の初期活性化を引き起こすメカニズムの解明を目的とした。 本申請研究期間で、肝星細胞と肝細胞がE-cadherinを介して接着結合を形成することを明らかにした。また、肝障害時の肝細胞壊死による接着結合の消失によって肝星細胞におけるYAP/TAZ経路が亢進し活性化の初期に寄与する新規活性化メカニズムを発見した。さらに微小環境のより詳細な観察を目指し、透過型電子顕微鏡による連続切片観察像を3次元構築することで、正常肝および炎症時における肝星細胞の形態が著しく異なるといった形態観察に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

一般的な肝星細胞活性抑制研究はすでにinitiationからperpetuationへ移行した段階での活性抑制を目指した研究である。未だ有効な肝星細胞活性抑制剤が開発されていないことは、肝星細胞の活性抑制はinitiationをターゲットとする必要があると言える。本研究期間で我々が開発した、E-カドヘリンを介した接着結合を再現した培養法を用いればinitiationの研究を行うことができ、新たな肝星細胞活性抑制剤候補分子の創出を介して、肝硬変の治療へ貢献することが期待できる。また本研究によって肝類洞構造の一端が解明できたので、将来的な人工肝の開発に重要な基礎データを集積できたと考えられる。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (35件)

すべて 2024 2023 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 4件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (28件) (うち国際学会 4件、 招待講演 1件) 図書 (1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Hypo-osmolarity induces apoptosis resistance via TRPV2-mediated AKT-Bcl-2 pathway.2023

    • 著者名/発表者名
      Urushima H, Matsubara T, Miyakoshi M, Kimura S, Yuasa H, Yoshizato K, Ikeda K.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol

      巻: 324 号: 3 ページ: 219-230

    • DOI

      10.1152/ajpgi.00138.2022

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Nitric Oxide Derived from Cytoglobin-Deficient Hepatic Stellate Cells Causes Suppression of Cytochrome c Oxidase Activity in Hepatocytes2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshinori Okina, Misako Sato-Matsubara, Yasutoshi Kido, Hayato Urushima, Atsuko Daikoku, Chiho Kadono, Yu Nakagama, Yuko Nitahara, Truong Huu Hoang, Le Thi Thanh Thuy, Tsutomu Matsubara, Naoko Ohtani, Kazuo Ikeda, Katsutoshi Yoshizato, Norifumi Kawada.
    • 雑誌名

      Antioxid Redox Signal.

      巻: 38 ページ: 463-479

    • DOI

      10.1089/ars.2021.0279

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cancer cells produce liver metastasis via gap formation in sinusoidal endothelial cells through proinflammatory paracrine mechanisms.2022

    • 著者名/発表者名
      Huu Hoang T, Sato-Matsubara M, Yuasa H, Matsubara T, Thuy LTT, Ikenaga H, Phuong DM, Hanh NV, Hieu VN, Hoang DV, Hai H, Okina Y, Enomoto M, Tamori A, Daikoku A, Urushima H, Ikeda K, Dat NQ, Yasui Y, Shinkawa H, Kubo S, Yamagishi R, Ohtani N, Yoshizato K, Gracia-Sancho J, Kawada N.
    • 雑誌名

      Sci Adv.

      巻: 8(39) 号: 39 ページ: 5525-5525

    • DOI

      10.1126/sciadv.abo5525

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Suppression of intrahepatic cholangiocarcinoma cell growth by <scp>SKI</scp> via upregulation of the <scp>CDK</scp> inhibitor p212022

    • 著者名/発表者名
      Kawamura E、Matsubara T、Daikoku A、et al.
    • 雑誌名

      FEBS Open Bio

      巻: 12 号: 12 ページ: 2122-2135

    • DOI

      10.1002/2211-5463.13489

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 活性型肝星細胞の生体内における三次元的構造解析2024

    • 著者名/発表者名
      湯浅 秀人、宇留島 隼人、大黒 敦子、松原 勤、池田 一雄
    • 学会等名
      第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 肝線維化におけるLawsone結合タンパク質の同定ならびに機能解析2024

    • 著者名/発表者名
      大黒 敦子、松原 勤、松原 三佐子、湯浅 秀人、宇留島 隼人、河田 則文、池田 一雄
    • 学会等名
      第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Unveiling of Epithelial Membrane Protein 1 function in Nonalcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma2024

    • 著者名/発表者名
      Vu Thai Hung、松原 勤、大黒 敦子、安藤 美玖、湯浅 秀人、宇留島 隼人、池田一雄
    • 学会等名
      第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] CHOP-Mediated FOS Expression Can Be Involved In Protection Against Acetaminophen-Induced Liver Injury2024

    • 著者名/発表者名
      Nguyen Duc Vien、松原 勤、安藤 美玖、大黒 敦子、中居 暉、湯浅 秀人、宇留島 隼人、池田 一雄
    • 学会等名
      第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Search for genes involved in proliferation of intrahepatic cholangiocarcinoma using clinical samples2024

    • 著者名/発表者名
      Etsushi Kawamura, Tsutomu Matsubara, Naoshi Odagiri, Kohei Kotani, Atsuko Daikoku, Chiho Kadono, Hideto Yuasa, Ritsuzo Kozuka, Atsushi Hagihara, Hideki Fujii, Sawako Uchida-Kobayashi, Takeshi Izawa, Masaru Enomoto, Kazuo Ikeda, Norifumi Kawada
    • 学会等名
      The 33rd Annual Meeting of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] LawsoneはYAPシグナルを減弱することで肝線維化を抑制する2024

    • 著者名/発表者名
      松原 勤、大黒 敦子、松原 三佐子、湯浅 秀人、宇留島 隼人、河田 則文、池田 一雄
    • 学会等名
      第144回日本薬学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Age-related changes in hepatic mesenchymal cells2023

    • 著者名/発表者名
      Nguyen Duc Vien、松原勤、大黒敦子、安藤美玖、門野千穂、中居暉、湯浅秀人、宇留島隼人、池田一雄
    • 学会等名
      第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Lawsoneが示す抗線維化作用機序の解明2023

    • 著者名/発表者名
      大黒敦子、松原勤、松原三佐子、湯浅秀人、宇留島隼人、河田則文、池田一雄
    • 学会等名
      第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Gene expression analysis related to pathological changes in non-alcoholic steatohepatitis2023

    • 著者名/発表者名
      Vu Thai Hung、松原勤、大黒敦子、安藤美玖、門野千穂、樋口萌、湯浅秀人、宇留島隼人、池田一雄
    • 学会等名
      第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] NAFLD患者サンプル及びNASHモデルマウスを使用した肝線維化に関連する脂肪酸代謝経路の同定~リピドミクス解析によるアプローチ~2023

    • 著者名/発表者名
      池永 寛子、松原 勤、河田 則文
    • 学会等名
      第59回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] AHCC inhibited hepatic stellate cells activation by induction of cytoglobin expression through Toll-like receptor 2-JNK pathway and suppressed liver fibrosis2023

    • 著者名/発表者名
      Hayato Urushima, Tsutomu Matsubara, Gu Qiongya, Atsuko Daikoku, Chiho Kadono, Hideto Yuasa, Kazuo Ikeda
    • 学会等名
      The 31st Annual Meeting of International Congress on Nutrition and Integrative Medicine
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Hepatocyte Regeneration-Promoting Effects of AHCC; in a Partial Hepatectomy Model2023

    • 著者名/発表者名
      Qiongya Gu, Hayato Urushima,Chiho Kadono,Atsuko Daikoku, Hideto Yuasa,Tsutomu Matsubara,Kazuo Ikeda
    • 学会等名
      The 31st Annual Meeting of International Congress on Nutrition and Integrative Medicine
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Induction of apoptosis in hepatocellular carcinoma-derived cells by Oligonol, a low-molecular-weight polyphenol derived from lychee fruit2023

    • 著者名/発表者名
      Hideto Yuasa, Hayato Urushima, Tsutomu Matsubara, Kazuo Ikeda
    • 学会等名
      The 31st Annual Meeting of International Congress on Nutrition and Integrative Medicine
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Gene Expression Analysis Related to Pathological Changes in Non-alcoholic Steatohepatitis2023

    • 著者名/発表者名
      Vu Thai Hung, Tsutomu Matsubara, Atsuko Daikoku, Miku Ando, Chiho Kadono, Moe Higkuchi, Hideto Yuasa, Hayato Urushima, Kazuo Ikeda
    • 学会等名
      第1回複雑生命系秩序懇談会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Aged-Related Changes in Hepatic Mesenchymal Cells (HMCs)2023

    • 著者名/発表者名
      Nguyen Duc Vien, Tsutomu Matsubara, Atsuko Daikoku, Miku Ando, Chiho Kadono, Moe Higuchi, Hikaru Nakai, Hideto Yuasa, Hayato Urushima, Kazuo Ikeda
    • 学会等名
      第1回複雑生命系秩序懇談会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎の病態変化に関連した因子の探索2023

    • 著者名/発表者名
      安藤美玖、松原勤、大黒敦子、VU THAI HUNG、門野千穂、湯浅秀人、宇留島隼人、池田一雄
    • 学会等名
      第30回肝細胞研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 肝星細胞のスパイン形成および活性化抑制に関わる細胞膜タンパク質の同定と機能解明2023

    • 著者名/発表者名
      井上 喜来々、松原 三佐子、松原 勤、宇留島 隼人、湯浅 秀人、大黒 敦子、池田 一雄、吉里 勝利、河田 則文、鈴木孝幸
    • 学会等名
      第30回肝細胞研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 老化肝星細胞におけるERKリン酸化亢進の意義2023

    • 著者名/発表者名
      中居 暉、松原 勤、高田 さゆり、安藤 美玖、宇留島 隼人、湯浅 秀人、池田 一雄
    • 学会等名
      第30回肝細胞研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] クロソーム型エポキシドホドロラーゼによる肝線維化機序の解明2023

    • 著者名/発表者名
      池永 寛子、松原 勤、河田 則文
    • 学会等名
      第31回日本消化器関連学会週間
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 肝内胆管癌の臨床検体から抽出したmicroRNA-3648と癌抑制遺伝子SKIの関係2023

    • 著者名/発表者名
      川村 悦史、松原 勤、大黒 敦子、武藤 芳美、小田桐 直志、元山 宏行、小谷 晃平、小塚 立蔵、萩原 淳司、藤井 英樹、打田 佐和子、榎本 大、池田 一雄、河田 則文
    • 学会等名
      第45回日本肝臓学会西部会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 増殖様式が異なるHepG2細胞2系統間の遺伝子発現比較と肝機能改善剤スクリーニングシステムの構築2023

    • 著者名/発表者名
      宇留島隼人、松原勤、湯浅秀人、大黒敦子、Gu Qiongya、Hung Vu Thai、Nguyen Duc Vien、安藤美玖、中居暉、池田一雄
    • 学会等名
      第37回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 肝細胞脂質代謝におけるプリオンの機能解析2023

    • 著者名/発表者名
      辜 瓊雅、宇留島 隼人、松原 勤、湯浅 秀人、大黒 敦子、Hung Vu Thai、Nguyen Duc Vien、安藤 美玖、中居 暉、池田 一雄
    • 学会等名
      第37回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 老化肝星細胞におけるERKリン酸化亢進とSMAD4発現抑制の分子機序解明2023

    • 著者名/発表者名
      中居 暉、松原 勤、宇留島 隼人、湯浅 秀人、池田 一雄
    • 学会等名
      第37回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 基調講演「肝星細胞研究:今昔」2022

    • 著者名/発表者名
      池田一雄
    • 学会等名
      第36回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 肝細胞膜による肝星細胞活性化抑制作用2022

    • 著者名/発表者名
      井上喜来々、松原三佐子、松原勤、宇留島隼人、湯浅秀人、大黒敦子、池田一雄、吉里勝利、鈴木孝幸、河田則文
    • 学会等名
      第36回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 肝星細胞の微小突起形成におけるCdc42の役割について2022

    • 著者名/発表者名
      湯浅秀人、宇留島隼人、松原勤、池田一雄
    • 学会等名
      第127回日本解剖学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] アセトアミノフェン誘発急性肝炎におけるC/EBP homologous proteinの役割2022

    • 著者名/発表者名
      樋口萌、松原勤、湯浅秀人、宇留島隼人、池田一雄
    • 学会等名
      第127回日本解剖学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 肝星細胞の微小突起形成機構について2021

    • 著者名/発表者名
      湯浅秀人、宇留島隼人、松原勤、池田一雄
    • 学会等名
      第35回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [図書] Sinusoidal Cells in Liver Diseases: Role in their Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment2024

    • 著者名/発表者名
      Jordi Gracia-Sancho BSc PhD
    • 総ページ数
      562
    • 出版者
      Academic press
    • ISBN
      9780323952620
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 大阪公立大学大学院医学研究科機能細胞形態学ホームページ

    • URL

      https://www.omu.ac.jp/med/1kaibou/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      https://www.omu.ac.jp/med/1kaibou/

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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