| 研究課題/領域番号 |
21K06758
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48010:解剖学関連
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
和中 明生 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (90210989)
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| 研究分担者 |
石西 綾美 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (10836018)
辰巳 晃子 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (90208033)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | マクロファージ / 真皮 / SNX25 / NRF2 / NGF / 内蔵痛 / Nrf2 / ユビキチン / 痛み / 骨髄移植 / vonFrey テスト / 神経因性疼痛 / コンディショナルKO / 痛覚 / SNX |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々が発見したSNXファミリーメンバーを皮膚マクロファージ内で特異的に欠損させると通常起こる機械的刺激に対する防御反応や炎症条件における痛み行動が低下することを見出した。本研究ではSNXがマクロファージ内でどのような因子の産生分泌に関わっているのか？またその因子がどのように感覚神経に働いて「痛み」の感覚を起こさせているのかを主にマウスを用いて実験し解明する。この研究の成果は新しい鎮痛薬やかゆみ止め薬の開発につながる可能性が期待される。
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| 研究実績の概要 |
前年度までの結果から、真皮マクロファージ内のSNX25が転写因子Nrf2のユビキチン化を阻害することでNrf2によるNGFｍRNAの産生、それに引き続くNGF蛋白の産生分泌が痛覚閾値を低く保つことが明らかとなった。今年度はそれをさらに生理学的にも証明するために、ニューロメーター（神経伝導速度測定装置）による検査を導入（大阪工業大学 芦高研究室との共同研究）し、CX3CR1依存的なSnx25コンディショナルKOマウスにおいて末梢神経の伝導速度を測定した。5Hz（C型線維）、250Hｚ（Aδ型線維）、2000Hz（Aβ線維）の3種類の刺激で見たところ、5Hｚの刺激で有意に伝導速度が遅くなった。このことはSnx25ノックアウトによるNGF低下がC型線維特にC型低閾値機械刺激感受性神経に影響を及ぼしていることが明らかとなった。
またSnx25のコンディショナルKOにおいてはvon Freyテストより細いフィラメントを用いたTactileテスト（触覚テスト）によってやはり触覚刺激に対して鈍感であることも明らかとなった。上記のニューロメーターの結果と合わせて、Snx25は触覚から痛覚まで連続的な感覚センシングを制御していることが示唆された。
さらにこれらの真皮層での結果を受けて、下行結腸も後根神経節由来の神経線維による感覚支配を受けていることから、内蔵痛にもSnx25-Nrf2-NGFシグナルが関与しているのではないかと考え、コンディショナルKOマウスと対照マウスでZymosan浣腸による大腸炎モデルを作成し、これらマウスに肛門からバルーンを挿入し、膨らませた際の痛覚を外腹斜筋の収縮筋電図で検出した（内臓ー腹筋反射〕。コンディショナルKOでは有意に内蔵痛が抑制されたので現在これをさらに詳細に検討中である。
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