| 研究課題/領域番号 |
21K06766
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48020:生理学関連
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
秋田 天平 浜松医科大学, 医学部, 教授 (00522202)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | 胎生期 / 生後発達期 / 電位依存性 / イオンチャネル / カリウムイオン / Kv2.1 / タウリン / WNK3 / 大脳基底核原基 / 神経前駆細胞 / ナトリウムイオン / 発達性てんかん性脳症 / 細胞膜電位 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細胞が増殖・形態変化・移動を起こす際には、生体内の主なイオンであるNa+・K+・Cl－が細胞膜のイオンチャネルを透過し、それに伴って受動的に水が透過することで、細胞の容積がダイナミックに変化します。イオンチャネルの多くは、細胞膜の内外面に生じている電位差の変化を感知して開閉しますが、種々の電位依存性イオンチャネルが具体的にどう連携して細胞発達を制御しているのか、不明点が多いです。本研究は、胎生脳の神経前駆細胞の発達過程についてその謎に迫り、チャネル連携異常と精神神経疾患との関連解明も目指します。
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| 研究実績の概要 |
本年度は所属変更後初年度で、大幅に増加した教育・管理業務と新規ラボの立ち上げに追われたため、胎生脳の抑制性神経前駆細胞の研究については新たにデータを積み上げることができませんでした。一方、以前より研究中の大脳皮質錐体神経の電位依存性K+チャネルKv2.1について、新規変異体A192Tを有する患者が見つかり、本年度はその機能解析の結果を論文発表出来ました。患者は精神発達遅滞があり、脳室周囲異所性灰白質や多小脳回、また脳梁の構造異常を有することが特徴的で、末梢神経障害も認められました。チャネル機能解析では－30mVから－50mVの膜電位レベルでの、チャネル活性化と不活性化双方の電位感受性の低下が判明しました。この機能変化が脳の構造異常をもたらす機序は未解明ですが、錐体神経前駆細胞での未知のKv2.1機能が関わる可能性も考えられ、今後その解明も進めます。
また、本年度は本研究課題の関連課題について、更に2報の論文発表が出来ました。
1報目は胎生期と生後発達期に母体から供給されるタウリンが、大脳皮質錐体神経の機能発達に与える影響を明らかにしたものです。個体内へのタウリン取り込みを担うタウリントランスポーターSlc6a6のノックアウトマウスでは、生後3週齢の大脳一次体性感覚野Ⅱ/Ⅲ層錐体神経の連続発火頻度が低下して感覚応答が鈍くなっており、その原因が発火間欠期の電位依存性K+チャネル活性化の増大によることを見出しました。
2報目はリン酸化酵素WNK3が錐体神経の機能発達に与える影響を明らかにしたものです。WNK3ノックアウトマウスでは、生後3週齢の大脳内側前頭前皮質Ⅴ層錐体神経の内向き整流性K+チャネル活性が増加しており、静止膜電位が深くなったことで発火閾値が上昇していること、そして統合失調症様に驚愕反応が増大していることが判明しました。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
所属変更後初年度で、大幅に増加した教育・管理業務と新規ラボの立ち上げに追われ、本研究課題に割ける時間が少なかったため。
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| 今後の研究の推進方策 |
抑制性神経前駆細胞の研究については、前年度末に掲げた方策に沿って進めます。即ち、初年度に見出したGd3+感受性及び4-aminopyridine（4-AP）感受性電流成分を担うチャネル分子の候補を、分子生物学的手法（RT-PCR法等）により絞り込み、候補分子の遺伝子発現抑制や特異的阻害剤投与等の電流への効果を調べることにより、分子種を同定します。その後、それぞれのチャネル分子の発現抑制ないし増強の神経発達への影響、特に細胞移動への影響を調べます。
また、発達性てんかん性脳症を引き起こすKv2.1変異の研究については、神経群の同期的周期的発火活動を誘起する機序の解明に引き続き取り組むとともに、本年度の研究成果で示唆された錐体神経前駆細胞での未知のKv2.1機能の可能性について、変異によるその未知機能の異常と病態との関連性にも注目し、検討を進めます。
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