| 研究課題/領域番号 |
21K06769
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48020:生理学関連
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| 研究機関 | 高知大学 |
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研究代表者 |
安川 孝史 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 講師 (60291936)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | アルツハイマー病 / ユビキチンリガーゼ / NRBP1 / アミロイドβ / BRI2 / BRI3 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー病(AD)は、2025年には700万人を突破するとされる認知症患者の6割を占める疾患で、根治療法は存在せず、その開発が喫緊の課題である。申請者らは最近、NRBP1-ユビキチンリガーゼ(NRBP1-E3)が抗AD因子として機能するBRI2/BRI3両因子を選択的に分解に導くことを発見した。神経系培養細胞で、同E3の機能阻害によりβアミロイドの産生が有意に抑制されたため、NRBP1-E3阻害剤はAD治療薬になり得るのではと着想した。本研究では、NRBP1-E3阻害剤の探索と最適化、ADモデルマウスを用いた有効性の検証を行い、新規AD治療薬創出に向けた開発候補化合物の取得を目指す。
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| 研究成果の概要 |
NRBP1とBRI2間の相互作用を特異的に阻害する化合物を探索するため、化合物ライブラリー（天然物、低分子及び中分子）を用いてスクリーニングを行った。中分子化合物のいくつかでBRI2のプロセッシング産物量の増加とアミロイドβ（Aβ）の凝集の抑制が確認されたが、内在性BRI2の増加とAβ産生の抑制を誘導するのに十分な作用強度の活性を持った化合物は得られなかった。天然物化合物で内在性BRI2の増加とAβ産生の抑制を誘導する2種類のヒットが得られたが、どちらも構造が複雑なため、合成展開による類縁体の取得が困難なことから、これら2化合物を基にしたリード化合物の探索は断念せざるを得なかった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
学術的意義：NRBP1-BRI2間の相互作用を特異的に阻害する化合物のスクリーニングによって2種類のヒット化合物が得られたことから、当該化合物の存在が確認された。さらに、神経系培養細胞レベルで、ヒット化合物の添加によって内在性BRI2の増加とAβ産生の抑制が誘導されることから、NRBP1がアルツハイマー病（AD）治療薬の標的として妥当であることが示された。
社会的意義：BRI2の機能を活性化するNRBP1-BRI2間の相互作用を特異的に阻害する化合物が新規AD治療薬の開発につながる可能性を示した。
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