心臓ペースメーカ組織障害と代謝リモデリングの関連性解析とmiRNAの役割解明

• 研究課題/領域番号: 21K06790
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48020:生理学関連
• 研究機関: 東海大学 (2023); 立命館大学 (2021-2022)
• 研究代表者: 中尾 周 東海大学, 医学部, 特任准教授 (30646956)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 心臓電気生理学 / 病態生理学 / 細胞内代謝 / 心臓刺激伝導系 / 非コードRNA / 細胞内エネルギー代謝

研究開始時の研究の概要

マラソン選手など持久運動のアスリートにみられる安静時に心拍数が低い状態（徐脈）の分子メカニズムを解明するために、私たちの最近の独自データから予想されている心臓ペースメーカ組織・洞房結節組織に特有のエネルギー代謝様式が、運動による徐脈発生にどのように関与しているのかを、個体、組織、細胞、分子の多角的解析によって明らかにする。また、運動によって変化する代謝様式を改善することで徐脈を予防できるかどうかを検証する。

研究成果の概要

本研究では、これまで不明であったペースメーカ組織固有の代謝様式を特徴づける遺伝子発現パターンを足掛かりに、これまで全く報告のなかった心臓ペースメーカ組織における代謝様式解明をマウス実験で目指した。心拍生成に関与するエネルギー基質の依存度解析を実施した結果、洞房結節の心拍調節には、作業心筋と同様に好気性代謝が優位だが、解糖系にも一定の依存性を有することが判明した。また、洞房結節のmiRNAプロファイルを解析したところ、には心臓の他の領域と共通するものだけでなく洞房結節特異的なmiRNAも含まれていることが見いだされ、心拍生成能におけるmiRNAの生理学的役割を示唆する結果が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

洞房結節を構成するペースメーカ細胞は、心筋細胞の一種でありながら収縮のための作業心筋細胞とは異なる細胞形態、電気生理学的機能ならびに遺伝子発現パターンを有し、さらに本研究から洞房結節に特有のエネルギー代謝様式が存在することが示唆された。したがって本成果は、ペースメーカ機能の基盤となる代謝基質解明の基礎データとなる点で学術的意義があり、今後、病態時のエネルギー代謝変化を明らかにすることで、洞房結節に特有の分子機構を標的とした、作業心筋に副作用のない安全かつ新しい視点からの治療法開発につながる社会的意義を有する。

研究成果

• [国際共同研究] University of Manchester/University of Bradford/University of Liverpool(英国)
• [国際共同研究] University of Manchester/University of Liverpool(英国)
• [国際共同研究] University of Montpellier(フランス)
• [国際共同研究] University of Copenhagen(デンマーク)
• [国際共同研究] University of Manchester/University of Liverpool/University of Bradford(英国)
• [国際共同研究] University of Montpellier(フランス)
• [国際共同研究] University of Copenhagen(デンマーク)
• [雑誌論文] Canonical Wnt signaling activation by chimeric antigen receptors for efficient cardiac differentiation from mouse embryonic stem cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Sogo T, Nakao S, Tsukamoto T, Ueyama T, Harada Y, Ihara D, Ishida T, Nakahara M, Hasegawa K, Akagi Y, Kida Y, Nakagawa O, Nagamune T, Kawahara M, Kawamura T
  • 雑誌名: Inflamm Regen 巻: 43 号: 1 ページ: 11-11
  • DOI: 10.1186/s41232-023-00258-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Common arterial trunk in a cat. A high-resolution morphological analysis with micro-computed tomography. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakao S, Atkinson AJ, Motomochi T, Fukunaga D, Dobrzynski H.
  • 雑誌名: J Vet Cardiol 巻: 34 ページ: 8-15
  • DOI: 10.1016/j.jvc.2020.12.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intrinsic electrical remodeling underlies atrioventricular block in athletes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mesirca P, Nakao S, Nissen SD, Forte G, Anderson C, Trussell T, Li J, Cox C, Zi M, Logantha SJR, Yaar S, Carstensen H, Bidaud I, Stuart L, Soattin L, Morris GM, da Costa Martins PA, Cartwright EJ, Oceandy D, Mangoni ME, Jespersen T, Buhl R, Dobrzynski H, Boyett MR, D'Souza A.
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 129 号: 1
  • DOI: 10.1161/circresaha.119.316386
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Remodelling of the Purkinje network in congestive heart failure in the rabbit. (2021)
  • 著者名/発表者名: Logantha SJRJ, Cai X, Yanni J, Jones C, Stephenson R, Stuart L, Quigley G, Monfredi O, Nakao S, Oh IY, Starborg T, Kitmitto A, Vohra A, Hutcheon R, Corno A, Jarvis J, Dobrzynski H, Boyett M, Hart G.
  • 雑誌名: Circ Heart Failure 巻: 14 号: 7
  • DOI: 10.1161/circheartfailure.120.007505
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ETS‐dependent enhancers for endothelial‐specific expression of serum/glucocorticoid‐regulated kinase 1 during mouse embryo development (2021)
  • 著者名/発表者名: Harada Yukihiro, Tanaka Toru, Arai Yuji, Isomoto Yoshie, Nakano Atsushi, Nakao Shu, Urasaki Akihiro, Watanabe Yusuke, Kawamura Teruhisa, Nakagawa Osamu
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 26 号: 8 ページ: 611-626
  • DOI: 10.1111/gtc.12874
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of sinus node pacemaking and atrioventricular node conduction by HCN channels in health and disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Boyett MR, Yanni J, Tellez J, Bucchi A, Mesirca P, Cai X, Logantha SJRJ, Wilson C, Anderson C, Ariyaratnam J, Stuart L, Nakao S, Allah EA, Jones S, Lancaster M, Stephenson R, Chandler N, Smith M, Bussey C, Monfredi O, Morris G, Billeter R, Mangoni ME, ZHang H, Hart G, D'Souza A.
  • 雑誌名: Prog Biophys Mol Biol 巻: 166 ページ: 61-85
  • DOI: 10.1016/j.pbiomolbio.2021.06.008
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] シンポジウム「心臓研究の多様性と、その未来」 心臓刺激伝導系研究：病態生理学から機能再生療法へ (2024)
  • 著者名/発表者名: 中尾周
  • 学会等名: 第101回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] マウスの心臓再生に寄与する新規microRNAの探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 植山萌恵，中原正登，齊藤佳穂，石田智明，KAO Chih Chi，中尾周，川村晃久
  • 学会等名: 第44回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 洞房結節のペースメーカ機能における代謝エネルギー基盤のex vivo解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中谷真由、堀本嵩人、植山萌恵、原田恭弘、中尾周、川村晃久
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会
• [学会発表] 洞房結節におけるエネルギー代謝依存性の電気生理学的解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中谷真由、堀本嵩人、植山萌恵、中尾 周、川村晃久
  • 学会等名: 第100回日本生理学会大会
• [学会発表] 新生仔マウスの心筋再生に関与する新規miRNAの探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 相澤茉優、中原正登、石田智明、植山萌恵、中尾 周、川村晃久
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年次大会
• [学会発表] Cardiac ion channel remodelling associated with miRNA upregulation underlies exercise-induced bradyarrhythmias. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakao S, Kawamura T, Dobrzynski H, Boyett M, D'Souza A
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会
• [学会発表] 心筋ダイレクトリプログラミングにおける好気性代謝制御因子IDHの役割. (2021)
  • 著者名/発表者名: 植山萌恵、石田智明、原田恭弘、中原正登、水田友里、馬場 藍、長谷川浩二、中尾 周、川村晃久
  • 学会等名: 第6回日本心血管協会学術集会
• [学会発表] β3アドレナリン受容体の心拍制御への関与. (2021)
  • 著者名/発表者名: 柳澤和輝、石田智明、植山萌恵、土井晃大、馬場 藍、長谷川浩二、中尾 周、川村晃久
  • 学会等名: 第6回日本心血管協会学術集会
• [学会発表] Beta-3 adrenergic receptors in the sinoatrial node for heart rate regulation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakao S, Yanagisawa K, Ueyama T, Hasegawa K, Kawamura T
  • 学会等名: 26th International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiac ion channel remodelling underlies exercise-induced atrioventricular block in large and small animal models. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakao S, Mesirca P, Nissen SD, Mangoni M, Jespersen T, Buhl R, Dobrzynski H, Boyett MR, D’Souza A.
  • 学会等名: The 5th JCS Council Forum on BCVR
• [学会発表] 運動誘発性徐脈モデルマウスの洞房結節における遺伝子発現プロファイリング (2021)
  • 著者名/発表者名: 柳澤和輝、土井晃大、植山萌恵、馬場 藍、中尾 周、川村晃久
  • 学会等名: 第113回近畿生理学談話会
• [学会発表] β3アドレナリン受容体の心拍制御への関与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 柳澤 和輝、植山 萌恵、馬場 藍、石田智明、中尾 周、川村晃久
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [備考] Researchmap 中尾周
  • URL: https://researchmap.jp/ShuNakao
• [備考] ORCiD Shu Nakao
  • URL: https://orcid.org/0000-0001-8990-1179
• [備考] 東海大学 教員・研究者ガイド 中尾周
  • URL: https://www.u-tokai.ac.jp/facultyguide/faculty/18266/
• [備考] 東海大学医学部・応用分子生理学研究室
  • URL: https://nakaolab2021.wixsite.com/home
• [備考] ORCiD
  • URL: https://orcid.org/0000-0001-8990-1179
• [備考] Researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/ShuNakao
• [備考] 東海大学 医学部医学科 基礎医学系 生体機能学領域 ​応用分子生理学研究室（中尾研）
  • URL: https://nakaolab2021.wixsite.com/home
• [備考] 立命館大学生命科学部応用分子生理学研究室
  • URL: https://nakaolab2021.wixsite.com/home
• [備考] 生命科学部・中尾周講師らがアスリートに発生する不整脈の新たな分子メカニズムを解明
  • URL: http://www.ritsumei.ac.jp/news/detail/?id=2091