研究課題/領域番号 |
21K06800
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分48030:薬理学関連
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研究機関 | 大阪大学 |
研究代表者 |
鈴木 雅美 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任研究員 (80434182)
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研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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キーワード | 消化器がん / ELF3 / 細胞死 / がん / 転写因子 |
研究開始時の研究の概要 |
E74-like factor 3 (ELF3) は、上皮細胞の発生の最終段階で発現を増加させ、正常な上皮組織の維持を担う転写因子である。我々はこれまでに、ファーター乳頭部がんを用いたゲノム解析からELF3 の不活化変異を見出し、ELF3 の機能低下は、上皮間葉転換を促進する転写因子の発現を増加させ、細胞の遊走/浸潤を引き起こすことを明らかにしている。一方、アポトーシスは通常、発生や成長段階で細胞を適切に除去することで正常な組織構築を保つメカニズムである。本研究では、ELF3 の「アポトーシス抵抗性」や「免疫回避」における役割に焦点を当てて解析し、新たながん進展抑制薬のターゲットを探索する。
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研究実績の概要 |
今年度は、ドキシサイクリン依存的にがん遺伝子(human papillomavirus type 16 E6 and E7, MYC T58A, KRAS G12V (EMR))を発現することが可能であり、タモキシフェン依存的にELF3かを活性化することができるヒト正常胆管上皮細胞 (HBDEC2-EMR(KRAS) ELF3-ERT2細胞)をマウスの皮下に移植することにより、ELF3の発がんに対する影響を in vivo で解析した。まず、がん遺伝子を発現させた細胞を移植することでマウスの皮下に細胞を生着させ、tumor volume が 150-200 平方ミリメートルに達するまで腫瘍を増大させた。次にドキシサイクリン処置を開始し、腫瘍径の計測が不能となるまで腫瘍を退縮させ、皮下組織において正常胆管上皮細胞による腺菅構造を形成させた。その後、ドキシサイクリン処置を終了すると同時に、タモキシフェン処置によりELF3を活性化させた群とvehicleを処置した対照群に分別し、がん遺伝子の発現に伴う腫瘍形成に対するELF3の影響について観察を行った。その結果、vehicle 群では腫瘍の増大が認められたのに対し、ELF3を活性化させた細胞では認められなかった。これらの結果から、ELF3は発がんの過程で異常を来した細胞に細胞死を誘導し、細胞増殖を抑制する働きを有している可能性が示唆された。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
昨年度に明らかにしたELF3の活性化による細胞死誘導を in vivo 解析で検証することができため。
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今後の研究の推進方策 |
令和5年度は、in vivo 解析の例数追加によるさらなる検証を行う。また、発がん過程においてELF3がどのようなシグナルを感知し、どういった転写制御により細胞死を誘導するかといったメカニズムをin vivo および in vitro により解析する。
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