| 研究課題/領域番号 |
21K06805
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48030:薬理学関連
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
岩田 和実 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60305571)
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| 研究分担者 |
松本 みさき 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80533926)
天ヶ瀬 紀久子 立命館大学, 薬学部, 教授 (60278447)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 心線維化 / 細胞外マトリクス / NADPH oxidase / 細胞外マトリックス / NADPHオキシダーゼ / 拡張機能不全型心不全 / NADPH オキシダーゼ / 活性酸素種 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
心不全の約50%を占める「拡張機能不全型」心不全は、有効な治療法がないため予後が不良である。拡張機能不全の主因は過剰な心線維化であり、筋線維芽細胞の活性を制御する新しい治療法の登場が待たれる。一方で心傷害部位の線維化組織による置換は心臓破裂を防ぎ、心臓保護に重要な役割を果たしている。
最近、申請者は心筋細胞で産生される数種の細胞外マトリックス (ECM)が「筋線維芽細胞の活性を抑制」することを見出した。本申請研究では「新たな線維化抑制因子としてのECM」による心傷害後の心臓保護と過剰な筋線維芽細胞の活性化抑制の両立を目指し、「拡張機能不全型」心不全の新たな予防および治療法の開発に繋げる。
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| 研究成果の概要 |
心筋細胞のNOX1/NADPHオキシダーゼ（NOX1）は抗腫瘍薬による細胞傷害を増悪させることと心線維芽細胞の抑制因子の産生を抑制していることを明らかにした。NOX1を欠損させた心筋芽細胞株（H9c2）では細胞外マトリックス分子(ECM)であるPodocanのスプライスバリアントの一つであるPodn-Bの発現上昇がみとめられた。Podn-B分子をゲノム編集法により欠損させると、NOX1欠損心筋芽細胞のモジネートで認められた心線維芽細胞の増殖抑制作用は有意に回復した。また、HFpEFモデルにおいてNOX1欠損マウスでは，心拡張機能障害および心肥大が有意に改善した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
我が国では左室駆出率の保持された心不全 (Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: HFpEF) が心不全患者の50%以上を占めるものの、予後を改善する治療法がない現状である。HFpEFの主因は心筋細胞の肥大と線維化による拡張不全であることから、本研究ではHFpEFの新しい治療法の開発に向け、心臓の線維化を抑制する新しい分子の同定とその作用機構について検討を行った。
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