| 研究課題/領域番号 |
21K06806
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48030:薬理学関連
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| 研究機関 | 国際医療福祉大学 |
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研究代表者 |
辻 稔 国際医療福祉大学, 薬学部, 教授 (70297307)
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| 研究分担者 |
宮川 和也 国際医療福祉大学, 薬学部, 准教授 (10453408)
黒川 和宏 国際医療福祉大学, 薬学部, 講師 (30454846)
高橋 浩平 国際医療福祉大学, 薬学部, 助教 (90846411)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | ストレス適応障害 / 白血病阻止因子 / 5-HT1A受容体 / GSK3β / アストロサイト / オリゴデンドロサイト / ミエリン / マウス / ストレス適応 / 抗うつ薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
生体は、ストレスに適応して恒常性を維持するための生理機構（ストレス適応機構）を有しており、この機構の障害が様々なストレス性疾患の発症に関係していると考えられる。したがって、ストレス適応に関与する脳機能を考究することは、うつ病をはじめとするストレス性精神疾患の発症要因や予防因子を明らかにし、新規治療薬の開発に向けた礎を築くための重要な課題である。本研究では、海馬アストロサイトにおいて生成・分泌されるLIFによるミエリン形成がストレス適応の形成において重要な役割を果たしていること、さらにはこの機構の障害が情動異常発症のリスクとなることを実証し、新規抗うつ薬の開発への応用につなげることを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
生体は、ストレスに適応して恒常性を維持するための生理機構（ストレス適応機構）を有しており、この機構の障害が様々なストレス性疾患の発症に関係していると考えられる。したがって、ストレス適応機構に関与する脳機能を考究することは、うつ病をはじめとするストレス性精神疾患の発症要因や予防因子を明らかにし、新規治療薬の開発に向けた礎を築くための重要な課題である。一方近年、白血病阻止因子（LIF）が、脳神経細胞の軸索構成成分であるミエリンの形成を促進することが明らかにされている。また、うつ病などのストレス性精神疾患の発症に、ミエリン形成の低下が関与していることが示唆されている。申請者らは2021年度の研究において、海馬アストロサイトからのLIFの生成・分泌不全によるオリゴデンドロサイトの分化・成熟障害とそれに続くミエリン形成の低下が、ストレスへの適応障害に寄与していることを示唆する知見を得た。そこで、2022年度では、申請者らが先の研究でLIFを増加させる作用を有することを見出している5-HT1A受容体刺激薬が、ストレス適応障害モデルマウスに与える効果とそのメカニズムについて検討した。その結果、ストレス適応障害モデルマウスで認められる情動異常や海馬におけるミエリン構成タンパク質の減少が、5-HT1A受容体作動薬の投与により改善することを明らかにした。また、5-HT1A受容体作動薬が、GSK3βのリン酸化の亢進と、その下流に存在するミエリン形成に重要なオリゴデンドロサイトの発現調節因子（Gab1, olig2, Nkx2.2, GSK3β, Hes5, sox10, MRF, Zfp24）の増加を引き起こすことも見出した。これらの知見は、5-HT1A受容体の刺激によりオリゴデンドロサイトの分化・成熟が促進し、ミエリン形成の低下に起因するストレスへの適応障害が改善することを示唆するものである。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本研究の目的は、海馬アストロサイトにおいて生成・分泌されるLIFによるミエリン形成がストレス適応の形成において重要な役割を果たしており、この機構の
破綻が情動障害発症のリスクとなることを種々の研究手法を用いて多角的に実証し、ストレスに対する恒常性維持に関与する脳内メカニズムの解明と新規うつ病
治療薬の開発への応用につなげることである。この目的の達成に向けて、2022年度では、申請者らが先の研究でLIFを増加させる作用を有することを見出している5-HT1A受容体刺激薬が、ストレス適応障害モデルマウスに与える効果とそのメカニズムについて検討した。その結果、「研究実績の概要」に記載したとおり、5-HT1A受容体刺激が、海馬におけるGSK3βのリン酸化の亢進とその下流に存在する発現調節因子の増加を介してオリゴデンドロサイトの分化・成熟を促進し、ミエリン形成の低下に起因するストレスへの適応障害を改善することを示唆する知見を得た。一方、当初予定していた各グリア細胞（アストロサイト、ミクログリア、オリゴデンドロサイト）におけるLIF及びその受容体の局在・発現変化の解析、並びにストレス適応障害モデルマウスの海馬オリゴデンドロサイト前駆細胞、オリゴデンドロサイト成熟細胞及びミエリンの発現・形態に対するLIF中和抗体あるいはLIF海馬内局所投与の効果の検討を実施するまでには至らなかった。さらに、マウス海馬由来アストロサイトの初代培養系を構築し、LIFが産生・放出されていることは確認したものの、培養上清がストレス適応障害モデルマウスのストレス適応能力やオリゴデンドロサイト前駆細胞、オリゴデンドロサイト成熟細胞並びにミエリンの発現・形態変化に与える効果について検討することはできなかった。これら当該年度内に実施できなかった研究計画については、次年度における検討課題とした。
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| 今後の研究の推進方策 |
2022年度では、5-HT1A受容体の刺激により、海馬においてGSK3βのリン酸化の亢進を介してオリゴデンドロサイト発現調節因子の増加が誘発され、その結果オリゴデンドロサイトの分化・成熟が促進することで、ミエリン形成の低下に起因するストレスへの適応障害が改善することを示唆する知見を得た。このことを踏まえ、2023年度では、以下の検討を実施する予定である。
1）各グリア細胞（アストロサイト、ミクログリア、オリゴデンドロサイト）におけるLIF及びその受容体の局在・発現変化を解析する。
2）適応障害モデルマウスの海馬内にLIF中和抗体あるいはLIFを局所投与し、オリゴデンドロサイト前駆細胞、オリゴデンドロサイト成熟細胞並びにミエリンの発現・形態変化を観察する。また、ストレス適応能力の変化についても検討する。
3）初代培養アストロサイトから放出されたLIFを含む培養上清をストレス適応障害モデルマウスの海馬内に局所投与し、オリゴデンドロサイト前駆細胞、オリゴデンドロサイト成熟細胞並びにミエリンの発現・形態変化を観察するとともに、ストレス適応能力の変化を検討する。
4) 初代培養アストロサイトにおいてLIFの産生・分泌を高めることが確認された薬物をストレス適応障害モデルマウスに投与し、オリゴデンドロサイト前駆細胞、オリゴデンドロサイト成熟細胞並びにミエリンの発現・形態変化を観察するとともに、ストレス適応能力の変化を検討する。
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