研究課題
基盤研究(C)
予後不良な癌として知られる膵癌では、しばしば強い間質反応がみられ、癌の浸潤・転移と密接に関係している。本研究で注目するthymosin-β4（Tβ4）は、癌悪性化マーカーとして良く知られる遺伝子であるが、がん微小環境における機能は全く知られていなかった。しかし、最近私が独自に作成したTβ4遺伝子改変マウスを用いて解析を行ったところ、がん微小環境の間質細胞が産生するTβ4が、癌細胞の増殖や転移に大きな影響を与えていることが示唆された。そこで本研究では、Tβ4遺伝子改変マウスを用いて、膵癌組織の微小環境におけるTβ4の役割を明らかにするとともに、Tβ4を標的とした新たな癌治療法の開発を目指す。
予後不良な癌として知られる膵癌では、癌の進展に伴って免疫細胞の浸潤や組織の線維化などの間質反応が強く引き起こされ、これが癌の悪性度と密接に関係していることが知られている。本研究で注目するthymosinβ4(Tβ4)は、癌細胞自身や免疫細胞において高発現している遺伝子であり、癌細胞の増殖や転移に大きな影響を与えている可能性が示唆されている。本研究では、Tβ4遺伝子改変マウスと膵癌モデルマウス(KPCマウス)を交配することで、膵癌組織の微小環境におけるTβ4の役割を明らかにすることを目的としている。これらマウスを解析した結果、KPCマウスと比較してTβ4遺伝子改変KPCマウスでは膵癌の発症や進展に遅れが見られること、また、横隔膜や肝臓への転移が抑制される傾向にあることが明らかとなった。また、これらマウス由来の膵癌組織を用いてRNA-seq解析を行った結果、Tβ4遺伝子改変KPCマウス由来の膵癌組織において、Elane, Ly6g, MPOなど好中球特異的な遺伝子の発現量が顕著に少ないことが明らかとなった。また、リンパ球に関しては、T細胞特異的な遺伝子であるCD3の発現量には差が見られない一方で、CD20やCD79などB細胞特異的な遺伝子の発現量がTβ4遺伝子改変KPCマウス由来の膵癌組織において著しく少ないことが示された。以上の結果から、膵癌組織においてTβ4が好中球やB細胞の浸潤を誘導している可能性が示唆された。これらのことが、Tβ4遺伝子改変KPCマウスで見られた膵癌の発症・進展の遅れとどのように関連しているのか、今後さらなる解析が必要である。
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