| 研究課題/領域番号 |
21K06855
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
趙 成珠 京都大学, iPS細胞研究所, 特定研究員 (50778678)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | FOP / iPSC / フレア・アップ / 進行性骨化性線維異形成症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究はFOP病態初期のフレア・アップ現象における線維性細胞増加の過程に着目し、FOP患者由来iPS細胞を用いて構築したin vitroの病態再現系において、原因遺伝子ACVR1の変異細胞の増殖亢進の分子メカニズムを探索するとともに、FOPモデルマウスを詳細に解析することで、FOPの病態進行の初期過程を明らかする。これらの研究を通じ、臨床応用に繋がる新規治療法の開発を最終目標とする。
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| 研究実績の概要 |
FOPの初期病態解明には、適切な病態再現系において、フレア・アップを惹起するシグナルを探索することが求められる。しかしそのような研究はこれまでに報告されていない。主たる原因として、フレア・アップ部位に起こる病理変化に参加する細胞種類が多いため、適切な実験系の構築が難しいことが挙げられる。フレア・アップ期の患部では、骨格筋の退縮、炎症性細胞の侵入および線維性細胞の増殖が順次に起こる。軟骨化と骨化の始点となる増殖亢進の線維性細胞の主な由来は間葉系幹細胞 (mesenchymal stem cell, MSC) と考えられる。
申請者は患者由来 iPS 細胞からMSCを誘導し、in vitroの増殖評価系を構築した。この評価系を用いたスクリーニングにより、 FOP細胞のみが過剰に反応する新規リガンドAを同定した。リガンドAの投与がFOPモデルマウスにおいて患部組織の線維性細胞増殖を促進し、異所性骨化に導くことを見出した。その上、無刺激及びリガンドAで刺激した細胞の網羅的な遺伝子解析を行った。FOP iMSCとresFOP iMSCの遺伝子発現変化パータンを比較することにより、リガンドAによるFOP細胞の増殖亢進を引き起こす責任遺伝子の同定を行い、メカニズムの解明に迫っている。また、リガンドAの中和抗体の投与が、FOPモデルマウスの異所性骨量を有意に低下することを確認した。
本研究によって見出したリガンドAは、今まで未解明のFOP初期病態メカニズムの解明や、それを標的とすることで新規治療・予防薬の開発につながることが期待される。
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