| 研究課題/領域番号 |
21K06856
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
宮崎 純一 大阪大学, 産業科学研究所, 特任教授 (10200156)
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| 研究分担者 |
田代 文 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (40136213)
宮崎 早月 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60452439)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 糖尿病 / インスリン分泌 / 膵β細胞 / ノックアウトマウス / インスリンプロセッシング / 耐糖能異常 / インスリンプロセシング / 異常プロインスリン分子 / インスリン / ベータ細胞 / 分泌蛋白の品質管理 / 2型糖尿病 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
膵β細胞のインスリン分泌は生体の血糖値制御の根幹を成す重要な機構である。β細胞で産生される前駆体・プロインスリン(PI)の約20％は、misfoldingなどにより成熟インスリンに至らない。前糖尿病病態においては異常PIが蓄積し、β細胞機能不全を進行させる可能性が考えられ、PIプロセシングの異常と病態の解析は、2型糖尿病とも関連する課題である。我々は以前、インスリン分泌に関与する候補遺伝子Tx（仮名）を見出したが、Tx蛋白はゴルジ、分泌顆粒に局在し、PIのプロセシングに関与している可能性がある。本研究では、Tx-KOマウスとKOβ細胞株を用い、PIプロセシングにおけるTx分子の役割を解明する。
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| 研究成果の概要 |
膵β細胞株MIN6を用いてインスリン分泌制御に関与する候補遺伝子として見出したTmem59lに関し、ノックアウト（KO）マウス及を作製し解析を行った。TMEM59Lはβ細胞のゴルジ体や分泌顆粒に局在していた。KOマウスは見た目に異常はないが、雄では体重増加がヘテロマウスより低下した。KO雄マウスに経口糖負荷試験を行ったところ、50週齢では耐糖能低下が認められた。膵β細胞におけるTmem59l機能を解析するためKOとrescueβ細胞株を樹立した。電子顕微鏡観察ではインスリン分泌顆粒数とその電子密度がKO細胞では低く、KO細胞はrescue細胞に比し、高グルコースでインスリン分泌が低下していた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
糖尿病は生活習慣の変化に伴い増加している。糖尿病の抜本的な治療のためにもインスリンを産生・分泌する膵β細胞の機能、特にグルコース応答性インスリン分泌 (GSIS)の低下に影響する遺伝子に関する研究が重要である。GSISの低下に相関して発現が低下する遺伝子群を研究代表者らのグループで独自に探索し見出したTmem59l遺伝子に関し、本研究でノックアウトマウス、ノックアウト膵β細胞株MIN6を用いて、詳細な機能解析を行った。その結果、TMEM59L蛋白が、ゴルジ装置、インスリン分泌顆粒に局在し、インスリン分泌制御で重要な役割を果たしていることが示された。今後、糖尿病発症機構との関連が注目される、
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