| 研究課題/領域番号 |
21K06864
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 愛知医科大学 |
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研究代表者 |
森下 啓明 愛知医科大学, 医学部, 講師 (20621634)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 小胞体ストレス / 細胞生存 / 甲状腺濾胞細胞 / イメグリミン / CIDE-A / Imeglimin / BiP / AMPK / 甲状腺 / 薬剤スクリーニング |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小胞体ストレス関連疾患において、細胞は小胞体ストレス適応期を経て死に至るが、その機序については不明点が多く、治療法も未確立である。我々はサイログロブリン遺伝子変異マウス及びラット甲状腺濾胞細胞株を用いた検討により、新規小胞体ストレス応答因子であるCIDE-Aの発現低下と、AMPKの活性化が慢性小胞体ストレス下における細胞生存に関与することをそれぞれ報告してきた。
本研究では、小胞体ストレス下においてCIDE-A遺伝子発現がAMPK活性制御を介して細胞生存/死に関与することを証明し、更に化合物スクリーニングによりCIDE-A抑制を介して小胞体ストレス関連細胞死を低減する薬剤の発見を目指している。
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| 研究実績の概要 |
本研究は、新規小胞体ストレス応答因子として見出されたCIDE-Aの遺伝子発現がAMPK活性制御を介して小胞体ストレス下の甲状腺濾胞細胞生存あるいは細胞死に関与することを証明し、本経路を介した小胞体ストレス関連疾患の治療法開発を目的としている。
CIDE-A - AMPK経路の詳細を調査する中で、Foxo1発現の抑制がCIDE-A発現を抑制することが明らかとなり、CIDE-A発現調節経路の上流にFoxo1が存在する可能性が示された。一方で、CIDE-A - AMPKの関連は脂肪細胞においては既報だが、甲状腺濾胞細胞においては技術的な問題からCIDE-A発現が直接的にAMPK活性を抑制するという再現性のある結果は得られていない。
また、ミトコンドリア機能改善作用が報告されている糖尿病治療薬であるイメグリミンと、小胞体シャペロン蛋白であるimmunoglobulin heavy chain-binding protein（BiP）の活性化薬であるBIX(BiP Inducer X)が、いずれも小胞体ストレス下におけるCIDE-A遺伝子発現増加を抑制し、細胞死を抑制する可能性が示された。
更に小胞体ストレス関連疾患治療薬としての応用を期待して、イメグリミンの甲状腺濾胞細胞における作用を検証したところ、同薬剤は甲状腺濾胞細胞の主要な合成蛋白であるサイログロブリンのmRNA発現量と蛋白合成・分泌量を共に増加させる一方で、同細胞を特徴づけるサイロペルオキシダーゼ（TPO）及びPAX8のmRNA発現を抑制することが明らかとなった。すなわち、イメグリミンによる甲状腺濾胞細胞の保護作用は同細胞の蛋白合成・分泌機能改善と脱分化に関与しているものと推測された。
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