| 研究課題/領域番号 |
21K06874
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 岩手医科大学 |
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研究代表者 |
古山 和道 岩手医科大学, 医学部, 教授 (80280874)
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| 研究分担者 |
久保田 美子 岩手医科大学, 医学部, 准教授 (30260102)
金子 桐子 岩手医科大学, 医学部, 講師 (10545784)
鈴木 亘 岩手医科大学, 医学部, 助教 (90610395)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | 遺伝性鉄芽球性貧血 / 細胞死 / ferroptosis / 疾患モデル細胞 / ゲノム編集 / 赤芽球 / モデル細胞 / 環状鉄芽球 / 鉄芽球性貧血モデル細胞 / 鉄欠乏性貧血モデル細胞 / apoptosis / 鉄芽球性貧血 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
赤芽球の分化における無効造血のメカニズムを明らかにすることを目指す。主に解析の対象とする細胞は赤血球まで分化する培養細胞(HUDEP2細胞)で、野生型細胞をコントロールとし、ALAS2 遺伝子に変異を有するXLSAモデル細胞(XLSA細胞）、トランスフェリンの添加量を制限した培養液で維持・分化させる鉄欠乏性貧血モデル細胞 (IDA細胞）を用いる。それぞれの細胞を用いて、アポトーシス、フェロトーシスなどの細胞死がどのように関わるか、そしてミトコンドリアの機能異常やそれを除去するマイトファジーの亢進がそれらの細胞死にどのように影響するのかを観察し、無効造血と呼ばれる現象の本体を明らかにしたい。
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| 研究成果の概要 |
遺伝性鉄芽球性貧血(CSA)は骨髄における環状鉄芽球の出現を特徴とする稀な遺伝性貧血症である。我々はゲノム編集技術を用いて、従来は患者骨髄でしか観察されなかった環状鉄芽球をin vitroで観察することに成功した。このCSAモデル細胞(HA2low細胞)を用いて検討したところ、HA2low細胞は野生型細胞に比べて分化誘導後の死細胞数が多いこと、そして、HA2low細胞の細胞死は細胞内鉄過剰が原因の細胞死であるferroptosisの阻害剤により部分的に回復することが明らかとなった。このことからHA2low細胞の過剰な細胞死の一部はferroptosisによるものである可能性が高いと推察された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
遺伝性鉄芽球性貧血(CSA)は環状鉄芽球の出現を特徴とする疾患だが、環状鉄芽球の性質については不明な点が多い。本研究では、in vitroで環状鉄芽球の形成を誘導可能なモデル細胞を利用し、モデル細胞は細胞死を起こしやすい性質を有すること、その細胞死のうち少なくとも一部はferroptosis（過剰な鉄に起因する酸化ストレスが誘導する細胞死）による可能性が高いことを明らかにした。臨床的にCSA患者では鉄の過剰な蓄積が見られることが知られており、除鉄により貧血が改善する例も報告されているが、その理論的背景の説明に資する結果と考えている。
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