| 研究課題/領域番号 |
21K06877
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 東京薬科大学 |
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研究代表者 |
浅野 謙一 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (10513400)
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| 研究分担者 |
濱田 理人 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (20567630)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | MASH / 代謝障害関連脂肪肝炎 / EGR2 / マクロファージ / 単球 / 肝線維症 / 長鎖脂肪酸 / 分化 / 肝臓 / 線維化 / 非アルコール性脂肪肝炎 / Ym1 / 制御性単球 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は「単球から分化したマクロファージが線維化の病態形成において何をしているのか」という問いに答えることを目指し、肝線維症準備期から進行期への転換における単球・マクロファージの役割を、Ym1という明確な指標を用いて解析する。具体的には、１）線維化進行期の肝臓に浸潤する単球からマクロファージへの分化機構と、２）単球由来マクロファージの肝線維症の病態形成における役割の解明を目指す。本研究の成果は、単球由来マクロファージによる線維化進展機構の解明に繋がるだけでなく、肝線維症の新たな治療標的同定に貢献できる可能性がある。
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| 研究成果の概要 |
MASHの肝臓に浸潤した単球で最も発現の亢進する転写因子Egr2を同定した。単球・マクロファージでEgr2を欠損したマウス(Egr2-cKOマウス)では、単球由来マクロファージに占める線維化促進サブセットhLAMの割合が減少し、MASHの肝線維症が改善した。さらに、長鎖飽和脂肪酸がマクロファージのEgr2発現を促進すること、一方で長鎖不飽和脂肪酸が飽和脂肪酸によるEgr2亢進を抑制することを発見した。オレイン酸をMASHマウスに経口投与することで、MASHの肝臓単球由来マクロファージに占める線維化促進サブセットの割合を速やかに減少させ、しかも肝線維症を改善することに成功した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究により、単球からマクロファージへの分化をコントロールする転写因子と環境因子が同定できた。Egr2によって誘導される単球由来マクロファージのサブセットが肝線維症の増悪に関与することを生体レベルで証明し、MASH進展における単球由来マクロファージの役割は何かという肝臓病学の課題に解答することができた。
オレイン酸を2週間経口投与することで、線維化マクロファージの割合を減少できることを示した。この研究成果は、単球―長鎖飽和脂肪酸―Egr2経路を標的とした肝線維症への介入療法開発に貢献できる。
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