| 研究課題/領域番号 |
21K06879
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 公益財団法人佐々木研究所 |
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研究代表者 |
山口 英樹 公益財団法人佐々木研究所, 附属研究所, 部長 (10345035)
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| 研究分担者 |
大木 理恵子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 独立ユニット長 (70356252)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | スキルス胃がん / 口唇口蓋裂 / PLEKHA5 / E-cadherin / スキルス胃癌 / 細胞間接着 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細胞間接着分子E-cadherinの変異は家族性スキルス胃癌の原因となるが、その変異保有者の一部は口唇口蓋裂を併発する。つまり両疾患の発症は、細胞間接着の破綻に起因すると考えられる。我々はスキルス胃癌の進展に関わる新規分子PLEKHA5を見出したが、PLEKHA5が遺伝性口唇口蓋裂の原因遺伝子であることが報告された。本研究では、正常上皮の細胞間接着とスキルス胃癌におけるPLEKHA5の機能を解明することを目的とし、両疾患発症の分子機構のさらなる理解を目指す。本研究は、一見全く異なる疾患の分子レベルでの共通点に着目している点で独創的であり、両疾患の治療法や予防法開発に大きく貢献すると考えられる。
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| 研究成果の概要 |
家族性スキルス胃癌はE-cadherinの変異により生じるが、変異保有者の一部は口唇口蓋裂を併発する。本研究では、スキルス胃癌の進展に関わる、遺伝性口唇口蓋裂の原因遺伝子産物PLEKHA5の分子機能の解析を行った。PLEKHA5は細胞間接着部位に局在し、E-cadherinを含む様々な細胞間接着分子やシグナル伝達分子と結合した。さらに、PLEKHA5のPHドメインは細胞内輸送に重要なリン脂質であるホスファチジルセリンと結合した。PLEKHA5のノックダウンによりスキルス胃癌細胞において細胞内輸送の異常がみられた。従って、PLEKHA5は細胞間接着と細胞内輸送に関わる分子であることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
日本に多い難治がんであるスキルス胃癌と、最も多い先天性の形態異常である口唇口蓋裂は、どちらもE-cadherinを介した細胞間接着の異常により生じると考えられている。しかしその詳細な分子機構はほとんど分かっていない。本研究により、遺伝性口唇口蓋裂の原因遺伝子産物PLEKHA5がE-cadherinと結合し、細胞間接着や細胞内輸送に関わることが示唆された。本研究成果は、両疾患の発症機構の解明や診断・治療法の開発に寄与するものと考えられる。
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