節外性NK/T細胞リンパ腫の分子サブタイプに対応する病理組織学的所見の解明

• 研究課題/領域番号: 21K06883
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 大石 直輝 山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (90623661)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: NK/T細胞リンパ腫 / STAT3 / MYC / BCOR / granzyme B / リンパ腫 / 分子病理学 / 遺伝子異常 / 遺伝子発現異常

研究開始時の研究の概要

節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型は高悪性度リンパ腫の一型である。近年, ENKTLはいくつかの分子サブタイプに分類できることが明らかになった. しかし, それぞれの分子サブタイプに特徴的な臨床病理学的所見は不明である. 本研究ではENKTLにおける分子遺伝学的知見と病理学的所見の橋渡しを目指し, 遺伝子型-表現型-免疫表現型の相関を明らかにする. 具体的には, 遺伝子変異解析, 遺伝子発現解析による分子サブタイプと臨床所見, 組織形態, 蛋白発現パターンを比較し, 各分子サブタイプに特徴的な形質を見出す. さらに, ENKTLの免疫組織化学パネルを確立し, 日常の病理診断への応用につなげる.

研究実績の概要

【背景】節外性NK/T細胞リンパ腫（ENKTL）は、Epstein-Barr virus陽性のT/NK細胞性リンパ腫であり、様々な臨床経過を示す。ENKTLにおいて、予後を層別化する有用な病理学的バイオマーカーは確立されていない。我々は多施設共同研究を実施し、組織学的に評価可能な予後因子の同定を試みた。
【方法】ENKTL（n=71）を対象に、ターゲットシークエンスによる変異プロファイル、免疫組織化学によるMYC、Tyr705-リン酸化（p-）STAT3、CD30の発現を評価した。
【結果】ターゲットシーケンスでは、ENKTLにおいてSTAT3（27％）、JAK3（4％）、KMT2D（19％）、TP53（13％）、BCOR（10％）およびDDX3X（7％）の頻度が高いことがわかった。免疫組織化学（IHC）により、STAT3変異を有するENKTLは、pSTAT3およびCD30の高発現を示すことが明らかになった。また、BCOR変異は、MYCの高発現と関連していた。予後因子として、単変量解析ではステージ（II、III、IV）、BCOR変異、TP53変異、高MYC発現が、全生存期間（OS）が、多変量解析では、ステージ（II、III、IV）と高MYC発現が独立した予後不良因子であることが確認された。さらに、nCounterによる遺伝子発現解析をおこない、ENKTLの一部はgranzyme B (GZMB)の発現を欠くことが明らかになった。このようなGZMB陰性ENKTLは、tSNE解析でも独立した群として認識され、遺伝子セットエンリッチメント解析ではJAK/STAT経路の活性化を欠いていた。一方、予後に有意な差はみられなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of cancer genetic abnormalities (2024)
  • 著者名/発表者名: Le Minh-Khang、Oishi Naoki、Mochizuki Kunio、Kondo Tetsuo
  • 雑誌名: Pathology - Research and Practice 巻: 255 ページ: 155109-155109
  • DOI: 10.1016/j.prp.2024.155109
• [雑誌論文] Molecular and clinicopathological features of granzyme B-negative extranodal NK/T-cell lymphoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Le Minh-Khang、Oishi Naoki、Satou Akira、Miyaoka Masashi、Kawashima Ichiro、Mochizuki Kunio、Kirito Keita、Feldman Andrew L.、Nakamura Naoya、Kondo Tetsuo
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 143 ページ: 10-16
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2023.11.005
• [雑誌論文] Updates in the Classification of T-cell Lymphomas and Lymphoproliferative Disorders (2023)
  • 著者名/発表者名: Oishi Naoki、Ahmed Reham、Feldman Andrew L.
  • 雑誌名: Current Hematologic Malignancy Reports 巻: 18 号: 6 ページ: 252-263
  • DOI: 10.1007/s11899-023-00712-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anaplastic large cell lymphomas with equivocal DUSP22 FISH results: recommendations for clinical reporting and diagnostic evaluation (2023)
  • 著者名/発表者名: Fadl Amr、Oishi Naoki、Shi Min、Dasari Surendra、Ansell Stephen M.、Ketterling Rhett P.、Feldman Andrew L.
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 141 ページ: 6-14
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2023.08.007
• [雑誌論文] Precursory or early lesions of follicular lymphoma: clinical features, pathology, and genetics (2023)
  • 著者名/発表者名: Oishi Naoki
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 63 号: 2 ページ: 65-72
  • DOI: 10.3960/jslrt.23010
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
• [雑誌論文] Current Concepts in Nodal Peripheral T-Cell Lymphomas (2023)
  • 著者名/発表者名: Oishi Naoki、Feldman Andrew L.
  • 雑誌名: Surgical Pathology Clinics 巻: 16 号: 2 ページ: 267-285
  • DOI: 10.1016/j.path.2023.01.011
• [雑誌論文] Cutaneous involvement of high‐grade B‐cell lymphoma with MYC and BCL6 rearrangements: A case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Maejima Eri、Oishi Naoki、Ogawa Youichi、Okamoto Takashi、Mitsui Hiroshi、Shimada Shinji、Kawamura Tatsuyoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: - 号: 8
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16768
• [雑誌論文] Recurrent embolic stroke associated with adenomyosis: A single case report and literature review (2023)
  • 著者名/発表者名: Morishima Yuto、Ueno Yuji、Satake Akane、Fukao Toko、Tsuchiya Mai、Hata Takanori、Ogawa Tatsuyuki、Oishi Naoki、Nakajima Sho、Hirata Shuji、Shindo Kazumasa、Takiyama Yoshihisa
  • 雑誌名: Neurological Sciences 巻: - 号: 7 ページ: 2421-2429
  • DOI: 10.1007/s10072-023-06701-3
• [雑誌論文] Genetic and immunohistochemical profiling of NK/T-cell lymphomas reveals prognostically relevant BCOR-MYC association (2023)
  • 著者名/発表者名: Oishi Naoki、Satou Akira、Miyaoka Masashi、Kawashima Ichiro、Segawa Takahiro、Miyake Kunio、Mochizuki Kunio、Kirito Keita、Feldman Andrew L.、Nakamura Naoya、Kondo Tetsuo
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 7 号: 1 ページ: 178-189
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2022007541
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Case of cutaneous myopericytoma in a child and a mini‐review of cases with children and adolescents (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki Kurumi、Mitsui Hiroshi、Minami Yoshihito、Oishi Naoki、Osada Atsushi、Oyama Toshio、Kawamura Tatsuyoshi、Tsukamoto Katsuhiko
  • 雑誌名: International Journal of Dermatology 巻: 62 号: 5
  • DOI: 10.1111/ijd.16523
• [雑誌論文] Seborrheic Keratosis With Malignant Transformation (Invasive or Noninvasive Squamous Cell Carcinoma Arising in Seborrheic Keratosis): A Clinicopathologic and Immunohistochemical Study of 11 Cases (2022)
  • 著者名/発表者名: Goto Keisuke、Ogawa Kohei、Hishima Tsunekazu、Oishi Naoki、Tomita Ozumi、Tsuyuki Takuji、Oda Takao、Iwahashi Yoshifumi、Inaba Yutaka、Honma Keiichiro
  • 雑誌名: The American Journal of Dermatopathology 巻: 44 号: 12 ページ: 891-899
  • DOI: 10.1097/dad.0000000000002245
• [雑誌論文] Investigating the role of core needle biopsy in evaluating tumor-stroma ratio (TSR) of invasive breast cancer: a retrospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Le Minh-Khang、Odate Toru、Kawai Masataka、Oishi Naoki、Kondo Tetsuo
  • 雑誌名: Breast Cancer Research and Treatment 巻: 197 号: 1 ページ: 113-121
  • DOI: 10.1007/s10549-022-06768-0
• [雑誌論文] Immunohistochemical Approach to Genetic Subtyping of Anaplastic Large Cell Lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Feldman Andrew L.、Oishi Naoki、Ketterling Rhett P.、Ansell Stephen M.、Shi Min、Dasari Surendra
  • 雑誌名: American Journal of Surgical Pathology 巻: 46 号: 11 ページ: 1490-1499
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000001941
  • 国際共著
• [雑誌論文] Genomic and immune microenvironment profiling in a case of metastatic intrathyroid thymic carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishii Hiroki、Tsujikawa Takahiro、Oishi Naoki、Kinouchi Arisa、Sakamoto Kaname、Mitsuda Junichi、Ogi Hiroshi、Itoh Kyoko、Kondo Tetsuo、Hirano Shigeru、Sakurai Daiju
  • 雑誌名: Clinical Case Reports 巻: 10 号: 7
  • DOI: 10.1002/ccr3.6050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metastatic Risk Stratification of 2526 Medullary Thyroid Carcinoma Patients: A Study Based on Surveillance, Epidemiology, and End Results Database (2022)
  • 著者名/発表者名: Le Minh-Khang、Kawai Masataka、Odate Toru、Vuong Huy Gia、Oishi Naoki、Kondo Tetsuo
  • 雑誌名: Endocrine Pathology 巻: 33 号: 3 ページ: 348-358
  • DOI: 10.1007/s12022-022-09724-2
• [雑誌論文] Survival analyses of soft tissue pleomorphic sarcomas and a proposed leiomyosarcoma-specific dynamic nomogram: A large population-based study (2022)
  • 著者名/発表者名: Le Minh-Khang、Oishi Naoki、Vuong Huy Gia、Kondo Tetsuo
  • 雑誌名: Pathology - Research and Practice 巻: 237 ページ: 153999-153999
  • DOI: 10.1016/j.prp.2022.153999
• [雑誌論文] Loss of intercellular bridges in the depth of invasion measurement area is a novel negative prognostic factor for oral squamous cell carcinoma: A retrospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa Kunio、Kimura Yujiro、Moroi Akinori、Ishii Hiroki、Sakurai Daiju、Saitoh Masao、Oishi Naoki、Kondo Tetsuo、Toyoura Masahiro、Ueki Koichiro
  • 雑誌名: Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology 巻: - 号: 1 ページ: 84-92
  • DOI: 10.1016/j.oooo.2022.02.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CA9 expression in breast implant‐associated anaplastic large cell lymphoma presenting in a lymph node (2022)
  • 著者名/発表者名: Oishi Naoki、Feldman Andrew L.
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 81 号: 2 ページ: 270-272
  • DOI: 10.1111/his.14666
  • 国際共著
• [雑誌論文] High expression of protein tyrosine kinase 7 in oral squamous cell carcinoma: Clinicopathological correlation and prognosis relevance (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Yujiro、Yoshizawa Kunio、Hotta‐Osada Asami、Moroi Akinori、Ishii Hiroki、Sakurai Daiju、Saitoh Masao、Oishi Naoki、Kondo Tetsuo、Ueki Koichiro
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Dental Research 巻: 8 号: 2 ページ: 506-512
  • DOI: 10.1002/cre2.553
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A rare case of intracytoplasmic mucin‐rich nasopharyngeal carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yohei、Odate Toru、Nakazawa Kumiko、Oishi Naoki、Mochizuki Kunio、Shimizu Tatsuya、Horiuchi Kiwako、Ishii Hiroki、Sakurai Daiju、Kondo Tetsuo
  • 雑誌名: Diagnostic Cytopathology 巻: 50 号: 6
  • DOI: 10.1002/dc.24934
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence, clinicopathological features and genetics of in‐situ follicular neoplasia: a comprehensive screening study in a Japanese cohort (2022)
  • 著者名/発表者名: Oishi Naoki、Segawa Takahiro、Miyake Kunio、Mochizuki Kunio、Kondo Tetsuo
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 80 号: 5 ページ: 820-826
  • DOI: 10.1111/his.14617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transdifferentiation of mantle cell lymphoma into sarcoma with limited neuromuscular differentiation after conventional chemotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Ichiro、Oishi Naoki、Kasai Kazunari、Inoue Tomohiro、Hosokawa Eriko、Nakadate Ayato、Matsuura Minori、Kumagai Takuma、Koshiishi Megumi、Yamamoto Takeo、Nakajima Kei、Tanaka Masaru、Kondo Tetsuo、Kirito Keita
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 480 号: 5 ページ: 1101-1105
  • DOI: 10.1007/s00428-021-03148-9
• [雑誌論文] Early Transformation to Classic Hodgkin Lymphoma in a Chemotherapy-naïve Chronic Lymphocytic Leukemia Patient upon Initial Treatment with Ibrutinib (2021)
  • 著者名/発表者名: Koshiishi Megumi、Odate Toru、Nakagawa Yukie、Suzuki Jun、Kumagai Takuya、Kawashima Ichiro、Yamamoto Takeo、Nakajima Kei、Tanaka Masaru、Oishi Naoki、Kondo Tetuso、Kirito Keita
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 20 ページ: 3305-3308
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6979-20
  • NAID: 130008104384
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-10-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary Versus Secondary Anaplastic Thyroid Carcinoma: Perspectives from Multi-institutional and Population-Level Data (2021)
  • 著者名/発表者名: Ngo Tam N. M.、Le Trang T. B.、Le Thoa、Bychkov Andrey、Oishi Naoki、Jung Chan Kwon、Hassell Lewis、Kakudo Kennichi、Vuong Huy Gia
  • 雑誌名: Endocrine Pathology 巻: 32 号: 4 ページ: 489-500
  • DOI: 10.1007/s12022-021-09692-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Case of CIC‐DUX4 sarcoma of the skin: Histological simulant of epithelioid angiosarcoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Maejima Eri、Mitsui Hiroshi、Ohnuma Takehiro、Oishi Naoki、Odate Toru、Deguchi Nobuhiro、Inozume Takashi、Ogawa Youichi、Shimada Shinji、Kondo Tetsuo、Kawamura Tatsuyoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 48 号: 12
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Key Imaging Findings for the Prospective Diagnosis of Rare Diseases of the Gallbladder and Cystic Duct (2021)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Shintaro、Oishi Naoki、Kondo Tetsuo、Onishi Hiroshi
  • 雑誌名: Korean Journal of Radiology 巻: 22 号: 9 ページ: 1462-1462
  • DOI: 10.3348/kjr.2020.1479
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heme activates platelets and exacerbates rhabdomyolysis-induced acute kidney injury via CLEC-2 and GPVI/FcRγ (2021)
  • 著者名/発表者名: S. Oishi, N. Tsukiji, S. Otake, N. Oishi, T. Sasaki, T. Shirai, Y. Yoshikawa, K. Takano, H. Shinmori, T. Inukai, T. Kondo, K. Suzuki-Inoue
  • 雑誌名: blood advances 巻: 5 号: 7 ページ: 2017-2026
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020001698
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of CD1 molecules and colony‐stimulating factor 1 receptor in indeterminate cell histiocytosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Manao、Ogawa Youichi、Honobe Akiko、Tomita Ozumi、Oishi Naoki、Shimada Shinji、Kondo Tetsuo、Kawamura Tatsuyoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: - 号: 7 ページ: 1086-1089
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15857
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progression of Papillary Thyroid Carcinoma to Anaplastic Carcinoma in Metastatic Lymph Nodes: Solid/Insular Growth and Hobnail Cell Change in Lymph Nodes Are Predictors of Subsequent Anaplastic Transformation (2021)
  • 著者名/発表者名: Odate Toru、Oishi Naoki、Kawai Masataka、Tahara Ippei、Mochizuki Kunio、Akaishi Junko、Ito Koichi、Katoh Ryohei、Kondo Tetsuo
  • 雑誌名: Endocrine Pathology 巻: - 号: 3 ページ: 347-356
  • DOI: 10.1007/s12022-021-09674-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High‐grade uterine sarcoma with osteosarcomatous differentiation arising from a MED12‐ mutated leiomyoma, a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Le Minh‐Khang、Omori Makiko、Oishi Naoki、Oi Megumi、Fukasawa Hiroko、Hirata Shuji、Kondo Tetsuo
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 71 号: 3 ページ: 199-203
  • DOI: 10.1111/pin.13065
  • 査読あり
• [学会発表] Genetic and immunohistochemical profiling of extranodal NK/T-cell lymphoma revealed prognostic significance of high MYC expression (2022)
  • 著者名/発表者名: 大石 直輝, 佐藤 啓, 宮岡 雅, 川島 一郎, 瀬川 高弘, 三宅 邦夫, 望月 邦夫, 桐戸 敬太, Feldman Andrew L., 中村 直哉, 近藤 哲夫
  • 学会等名: 日本リンパ網内系学会