転写抑制因子RESTおよびMYT1Lを介した神経内分泌肺癌発生機序の分子基盤解析

• 研究課題/領域番号: 21K06893
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 獨協医科大学
• 研究代表者: 矢澤 卓也 獨協医科大学, 医学部, 教授 (50251054)
• 研究分担者: 矢澤 華子 (佐藤華子) 獨協医科大学, 医学部, 講師 (60438132) ; 柏木 維人 獨協医科大学, 医学部, 助教 (50722451)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 肺癌 / 腺癌 / 神経内分泌癌 / 形質転換現象 / REST / MYT1L / 分化 / 神経内分泌肺癌

研究開始時の研究の概要

予後不良な神経内分泌肺癌の組織発生には不明な点が多いが、非神経内分泌肺癌細胞から形質転換を介して生じる神経内分泌肺癌の存在が明らかになっている。申請者らはこれまで細胞分化における可塑性と神経内分泌分化特異的転写活性化因子が非神経内分泌癌細胞を神経内分泌癌細胞に形質転換させる条件として重要であることを明らかにしているが、完全な形質転換にはさらなる分化誘導が必要不可欠であると考えている。本研究では、神経内分泌細胞分化に深く関与する２種の転写制御因子に焦点を当て、これまでの神経内分泌肺癌発生機序研究を更に推進することにより、神経内分泌肺癌の発生機序の核心に迫りたい。

研究成果の概要

我々はRB1/TP53/REST不活化状態の肺腺癌細胞にASCL1及びPOU3F4遺伝子を共発現させることにより、腺癌細胞から神経内分泌癌細胞への形質転換に成功し、本研究では神経内分泌分化を制御する転写抑制因子として知られているRESTに加えMYT1Lにも着目し、これらの分子がどのように腺癌から神経内分泌癌への形質転換に関与しているかについて検討した。その結果、MYT1Lはその形質転換には関与していないこと、REST発現抑制はREST遺伝子プロモーターのエピジェネティック変化と3'-UTへの神経内分泌細胞特異的micro RNAの結合により引き起こされていることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本邦の肺腺癌にはEGFR遺伝子変異症例が多いことから、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)を用いた分子標的治療が、効果的かつ副作用の少ない治療法として臨床の現場に浸透した。しかし現在では治療後に生じる薬剤耐性株の出現や腺癌から神経内分泌癌への形質転換現象が惹起されることが、肺癌治療領域において大きな問題となっている。本研究成果は、予め治療前に腺癌細胞の遺伝子変異状態を検索しておくことにより、神経内分泌癌への形質転換が起こりやすい症例を同定することができる点、また神経内分泌癌の発生機序を分子病理学的に明らかにした点で、社会的にも学術的にも大きな意義を持つものとなっている。

研究成果

• [雑誌論文] 肺癌におけるリプログラミング現象 (2023)
  • 著者名/発表者名: 矢澤(佐藤)華子, 柏木維人, 石井順, 矢澤卓也
  • 雑誌名: 細胞 巻: 38 ページ: 79-84
• [雑誌論文] REST inactivation and coexpression of ASCL1 and POU3F4 are necessary for the complete transformation of RB1/TP53-inactivated lung adenocarcinoma into neuroendocrine carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Masawa M, Sato-Yazawa H, Kashiwagi K, Ishii J, Miyata-Hiramatsu C, Iwamoto M, Kohno K, Miyazawa T, Onozaki M, Noda S, Shimizu Y, Niho S, Yazawa T
  • 雑誌名: America Journal of Pathology 巻: - 号: 6 ページ: 847-861
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2022.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endocrine secretory granule production is caused by a lack of REST and intragranular secretory content and accelerated by PROX1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishii, J., Sato-Yazawa, H., Kashiwagi, K., Nakadate, K., Iwamoto, M., Kohno, K., Miyata-Hiramatsu, C., Masawa, M., Onozaki, M., Noda, S., Miyazawa, T., Takagi, M., & Yazawa, T.
  • 雑誌名: Journal of molecular histology 巻: 10 号: 2 ページ: 437-448
  • DOI: 10.1007/s10735-021-10055-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LXRβ activation inhibits proliferation of small cell lung cancer cells through depletion of cellular cholesterol (2022)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi K, Sato-Yazawa H, Ishii J, Kohno K, Tatsuka I, Miyazawa T, Takagi M, Chiba H, Yazawa T
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 42 号: 6 ページ: 2923-2930
  • DOI: 10.21873/anticanres.15774
  • 査読あり
• [学会発表] Claudin-4 regulates the malignant characteristics in small-cell lung cancer cell lines (2024)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi K, Sato-Yazawa H, Ishii J, Miyazawa T, Kamimura T, Miyata S, Chiba H, Yazawa T
  • 学会等名: 第113回日本病理学会総会
• [学会発表] 内分泌顆粒の形成に顆粒内容物質が与える影響の検討 (2024)
  • 著者名/発表者名: 髙梨歩夢、宮澤公輔、石井 順、矢澤華子、柏木維人、平松千恵、矢澤卓也
  • 学会等名: 第113回日本病理学会総会
• [学会発表] 分子病理学的解析から見えてくる肺神経内分泌腫瘍の組織発生機序 (2023)
  • 著者名/発表者名: 矢澤卓也、矢澤華子、柏木維人、石井 順
  • 学会等名: 第27回日本臨床内分泌病理学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 内分泌顆粒はREST抑制およびPROX1・顆粒内容物質の発現により形成される (2023)
  • 著者名/発表者名: 石井 順、矢澤華子、柏木維人、河野 翔、宮澤公輔、平松千恵、小野崎聖人、金野晃大、野田修平、矢澤卓也
  • 学会等名: 第27回日本臨床内分泌病理学会学術総会
• [学会発表] RB1/TP53不活化肺腺癌細胞はREST不活化と神経特異的転写因子共発現により神経内分泌癌に形質転換する (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢澤華子、柏木維人、石井 順、河野 翔、小野崎聖人、野田修平、金野晃大、宮澤公輔、矢澤卓也
  • 学会等名: 第26回日本臨床内分泌病理学会学術総会
• [学会発表] RB1/TP53不活化肺腺癌細胞はREST不活性化と神経特異的転写因子共発現により神経内分泌癌に形質転換する (2022)
  • 著者名/発表者名: 正和明哲、矢澤卓也、矢澤華子、柏木維人、石井順、清水泰生、仁保誠治
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会