| 研究課題/領域番号 |
21K06900
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49020:人体病理学関連
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| 研究機関 | 地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所) |
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研究代表者 |
元井 紀子 地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 病院 病理診断科, がんゲノム医療センター長 (70292878)
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| 研究分担者 |
石井 源一郎 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 科長 (00270869)
吉田 達哉 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (10729338)
大江 裕一郎 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 副院長・呼吸器内科長 (20233041)
田丸 淳一 埼玉医科大学, 医学部, 客員教授 (30188429)
白澤 昌之 北里大学, 医学部, 助教 (40898996)
青木 一教 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (60270675)
吉田 裕 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (70750751)
河野 隆志 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80280783)
渡辺 俊一 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (80303303)
浜本 隆二 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80321800)
神田 浩明 地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 病院 病理診断科, 科長(兼)診療部長 (90260067)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 形態学的バイオマーカー / 治療効果予測 / 病理組織 / デジタル病理学 / AI病理学 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
がんの精密医療には、バイオマーカーによる最適な治療法の選択が肝要である。本研究の目的は、ICIを含む治療効果を予測するための病理学的指標の確立と、実用化に向けての評価方法の最適化である。申請者らは、前年度までに肺癌組織の形態学的特徴量は、治療効果、再発、生存期間と関連することを見出し、従来のバイオマーカーPD-L1とは独立した「形態学的バイオマーカー」として提唱している。本研究では、臨床応用へ向けて「形態学的バイオマーカー」の評価方法の最適化を目指し、これまでの研究で課題として挙げられる2点、i) 形態評価の客観化と再現性、ii) 腫瘍微小免疫環境の評価法の最適化の研究を進める。
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| 研究実績の概要 |
がんの精密医療には、バイオマーカーによる最適な治療法の選択が肝要である。本研究の目的は、ICIを含む治療効果を予測するための病理学的指標の確立と、実用化に向けての評価方法の最適化である。申請者らは、肺癌組織の形態学的特徴量は、治療効果、再発、生存 期間と関連することを見出し、従来のPD-L1とは独立した「形態学的バイオマーカー（MBM）」として有用性を提唱している。本研究では、実用化への課題であるi) 形態評価の客観化と再現性、ii) 腫瘍微小免疫環境（TIME）の評価の最適化について研究を行った。課題i)に関して、非小細胞肺癌のデジタル画像を用いて、複数病理医によるMBM目視評価と深層学習AI判定を行いICI効果予測性能を比較したところ、病理医目視評価はPD-L1よりも精度が高いことが示された（精度0.68~0.82 vs 0.48）が、評価者間の再現性は不十分で（κ値=0.4~0.5）、教育効果も限定的であった。AI判定は病理医目視と同等の成績（精度0.69）で有望であった。AI判定は再現性に利点があるが、判定結果の妥当性評価＝見える化は次の課題である。課題ii)については、肺癌、食道癌を用いてTILおよび免疫関連分子の発現を検索した。免疫複合治療（ACE）を受けた肺小細胞癌、抗PD1抗体薬治療の肺LCNEC、食道扁平上皮癌NAC例について、免疫染色と画像解析を組み合わせたTIME評価法を用いて予後予測が可能であった。肺癌ではCD8 TILが高い群はICI治療効果が高かった。食道癌は治療前TIMEでは層別化は不十分だが、治療前後の変動が予後予測に有用であった。
形態学的バイオマーカーはPD-L1より治療効果予測精度が優れていた。臓器、組織型、治療薬物により、最適な評価法が異なることが示唆された。デジタル画像のMBM-AI判定は病理医目視より安定的で有望である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
研究体制の変化に伴い、成果のとりまとめに時間を要している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、肺癌、食道癌での知見をもとに、大腸がん、乳癌、尿路上皮癌などの主要な固形癌で、ICIおよびICIを含む複合免疫治療の効果予測における形態学的バイオマーカーの意義を検討し、臓器横断的に腫瘍特性に合わせたMBM評価法の最適化を進める。また、実用化における課題である深層学習アルゴリズムを用いるデジタル画像AI判定の人による妥当性評価に必要なAI解析結果の見える化技術の開発を推進する。AI注目領域を可視化することで、注目領域に対象のがん細胞が含まれているかを、一義的に必要な要素として評価する。さらに共通する組織学的特徴、特に組織を構成する細胞の種類と位置関係を数値化し、病理医評価要素として主観的に評価している要素との関連性について検討する。探索的には、AI注目領域での、免疫染色によるタンパク発現、遺伝子変異、発現状態について生物学的特徴の差異を多層的に解析して、その根源的意義について検索する。
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