胃癌発生の初期段階に検出される正常胃粘膜の遺伝子・遺伝子発現異常

• 研究課題/領域番号: 21K06904
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 大上 直秀 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (60346484)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 胃癌 / 癌幹細胞 / PD-L1 / 大腸癌 / スフェロイド / ALDOC / 診断 / 治療

研究開始時の研究の概要

進行胃癌のうち低分化腺癌は未だ予後不良の疾患であり、新規診断マーカー・治療標的の同定が急務となっている。胃の低分化腺癌のドライバー変異としてRHOA、CDH1遺伝子の変異が報告されたが、これらが発癌過程にどのように関わっているのか全く分かっていない。そこで本研究では、RHOA、CDH1の変異により特異的に発現が誘導される遺伝子を同定し、胃癌の病態解明を通して新規診断マーカー・治療開発に資することである。

研究実績の概要

進行胃癌のうち低分化腺癌は未だに予後不良の疾患であり、新規診断マーカー・治療標的の同定が急務となっている。本研究の目的は、RHOA、CDH1の変異により特異的に発現が誘導される遺伝子を同定し、胃癌の病態解明を通して新規診断マーカー・治療開発に資することである。TDO2が胃癌の進行に重要な役割を担っていることが知られている。本研究では、胃癌におけるTDO2の発現と、炎症細胞浸潤、PD-L1の発現について検討を行った。
TDO2は胃癌において高発現しており、公共データベースによる検討では、TDO2高発現例は有意に予後不良であった。また、TDO2の発現はリンパ球浸潤、PD-1L1の発現と相関する傾向にあった。
胃癌細胞株を材料にTDO2の発現をRNAiでノックダウンし、各種機能解析を行った。TDO2をノックダウンすると、細胞増殖能、コロニー形成能、浸潤能が抑制された。さらにTDO2のノックダウンにより、スフェロイドの形成能が低下し、オルガノイドの形成能も阻害された。
以上の結果から、胃癌においてTDO2は癌細胞の進展に寄与し、予後不良に関わっていることが示唆された。TDO2陽性例はPD-1L1も陽性であることから、TDO2陽性例に対しては抗PD-L2抗体が有効な治療薬となる可能性が高い。TDO2は食道扁平上皮癌、膀胱尿路上皮癌、腎臓腎細胞癌においても高発現しており、癌幹細胞との関連が報告されている。胃癌においてもTDO2阻害によりスフェロイド形成やオルガノイド形成が阻害されたことから、TDO2は胃癌幹細胞の維持に重要な役割を担っていると考えられ、癌幹細胞に対する治療標的としても有用である。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of kinesin family member C1 in pancreatic ductal adenocarcinoma affects tumor progression and stemness (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Akira、Fujii Hiroki、Fukui Takafumi、Kido Aya、Katsuya Narutaka、Sentani Kazuhiro、Kuraoka Kazuya、Tazuma Sho、Sudo Takeshi、Serikawa Masahiro、Oka Shiro、Oue Naohide
  • 雑誌名: Pathology - Research and Practice 巻: 241 ページ: 154277-154277
  • DOI: 10.1016/j.prp.2022.154277
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Significance of<i>SEC11A</i>Expression in Patients With Locally Advanced Gastric Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: SUEMATSU HIDEAKI、SAKAMAKI KENTARO、OUE NAOHIDE、HIROSHIMA YUKIHIKO、KIMURA YAYOI、ONUMA SHIZUNE、HASHIMOTO ITARU、NAGASAWA SHINSUKE、AOYAMA TORU、YAMADA TAKANOBU、TAMAGAWA HIROSHI、OGATA TAKASHI、RINO YASUSHI、MASUDA MUNETAKA、YASUI WATARU、MIYAGI YOHEI、OSHIMA TAKASHI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 号: 12 ページ: 5885-5890
  • DOI: 10.21873/anticanres.16097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histological variants and lymphovascular invasion in upper tract urothelial carcinoma can stratify prognosis after radical nephroureterectomy (2022)
  • 著者名/発表者名: Takemoto Kenshiro、Hayashi Tetsutaro、Hsi Ryan S.、Kobatake Kohei、Sekino Yohei、Kitano Hiroyuki、Ikeda Kenichiro、Goto Keisuke、Hieda Keisuke、Sentani Kazuhiro、Kajiwara Mitsuru、Nishizaka Takashi、Teishima Jun、Oue Naohide、Hinata Nobuyuki
  • 雑誌名: Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 巻: 40 号: 12 ページ: 539.e9-539.e16
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2022.08.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two case reports of immune checkpoint therapy on chromophobe renal cell carcinoma with sarcomatoid differentiation (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Takafumi、Teishima Jun、Goto Keisuke、Takemoto Kenshiro、Sekino Yohei、Kobatake Kohei、Ikeda Kenichiro、Hayashi Tetsutaro、Sentani Kazuhiro、Oue Naohide、Hinoi Takao、Hinata Nobuyuki
  • 雑誌名: International Cancer Conference Journal 巻: 11 号: 4 ページ: 286-291
  • DOI: 10.1007/s13691-022-00561-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological significance of the overexpression of MUC1 in upper tract urothelial carcinoma and possible application as a diagnostic marker (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Go、Hayashi Tetsutaro、Sentani Kazuhiro、Takemoto Kenshiro、Sekino Yohei、Uraoka Naohiro、Hanamoto Masanori、Nose Hiroyuki、Teishima Jun、Arihiro Koji、Hinata Nobuyuki、Oue Naohide
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 72 号: 12 ページ: 606-616
  • DOI: 10.1111/pin.13274
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a Biomarker Combination for Survival Stratification in pStage II/III Gastric Cancer after Curative Resection (2022)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Itaru、Kimura Yayoi、Oue Naohide、Hiroshima Yukihiko、Aoyama Toru、Rino Yasushi、Yokose Tomoyuki、Yasui Wataru、Miyagi Yohei、Oshima Takashi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 18 ページ: 4427-4427
  • DOI: 10.3390/cancers14184427
  • 査読あり
• [雑誌論文] Four cases of cytokine storm after COVID-19 vaccination: Case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Murata Kazuhiro、Nakao Naoki、Ishiuchi Naoki、Fukui Takafumi、Katsuya Narutaka、Fukumoto Wataru、Oka Hiroko、Yoshikawa Naotaka、Nagao Takafumi、Namera Akira、Kakimoto Naoya、Oue Naohide、Awai Kazuo、Yoshimoto Kanji、Nagao Masataka
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.967226
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histopathology and Cytology of Pulmonary Myoepithelial Neoplasms: 2 Cases (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Akira、Fujisawa Hiroki、Yasumura Naoko、Kuraoka Kazuya、Zaitsu Junichi、Saito Akihisa、Kan Arisa、Iwahiro Kazue、Kimura Fumika、Tadokoro Kazuki、Tsubokawa Norifumi、Mimura Takeshi、Yamashita Yoshinori、Taniyama Kiyomi、Oue Naohide
  • 雑誌名: Case Reports in Oncology 巻: 15 号: 2 ページ: 599-605
  • DOI: 10.1159/000524769
  • 査読あり
• [雑誌論文] Minichromosome Maintenance 4 Is Associated with Cancer Stemness and Poor Survival of Patients with Gastric Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Narutaka、Ishikawa Akira、Kido Aya、Fukui Takafumi、Kobayashi Go、Sekino Yohei、Uraoka Naohiro、Babasaki Takashi、Yasui Wataru、Sentani Kazuhiro、Oue Naohide
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: - 号: 3 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1159/000525590
  • 査読あり
• [雑誌論文] ANXA10 Expression Is Inversely Associated with Tumor Stage, Grade, and TP53 Expression in Upper and Lower Urothelial Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Go、Hayashi Tetsutaro、Sentani Kazuhiro、Ikeda Kenichiro、Babasaki Takashi、Shigematsu Yoshinori、Sekino Yohei、Uraoka Naohiro、Teishima Jun、Matsubara Akio、Hinata Nobuyuki、Oue Naohide
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: - 号: 2 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1159/000524989
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential Roles of TDO2 in Gastric Cancer: TDO2 Is Associated with Cancer Progression, Patient Survival, PD-L1 Expression, and Cancer Stem Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Pham Quoc Thang、Taniyama Daiki、Akabane Shintaro、Takashima Tsuyoshi、Maruyama Ryota、Sekino Yohei、Sentani Kazuhiro、Yasui Wataru、Oue Naohide
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 90 号: 1 ページ: 44-55
  • DOI: 10.1159/000523750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytological findings of metastatic poorly differentiated prostate adenocarcinoma to Virchow's node with immunohistochemical positivity for CD10 and negativity for PSA (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Go、Sentani Kazuhiro、Uraoka Naohiro、Oue Naohide、Sasaki Naomi
  • 雑誌名: Cytopathology 巻: 33 号: 6 ページ: 749-753
  • DOI: 10.1111/cyt.13149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protocadherin B9 Is Associated with Tumorigenesis and Cancer Progression in Colorectal Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Asai Ryuichi、Taniyama Daiki、Oue Naohide、Yamamoto Yuji、Akabane Shintaro、Sentani Kazuhiro、Ohdan Hideki、Yoshida Kazuhiro、Yasui Wataru
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 89 号: 4 ページ: 214-221
  • DOI: 10.1159/000521566
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protocadherin B9 Is Associated with Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma Progression (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujiki Yuto、Ishikawa Akira、Akabane Shintaro、Mukai Shoichiro、Maruyama Ryota、Yamamoto Yuji、Kido Aya、Katsuya Narutaka、Taniyama Daiki、Sentani Kazuhiro、Oue Naohide、Yasui Wataru
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: - 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1159/000523817
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation of endoscopic findings in nine cases of Helicobacter suis‐infected gastritis complicated by gastric mucosa‐associated lymphoid tissue lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kadota Hiroki、Yuge Ryo、Miyamoto Ryo、Otani Rina、Takigawa Hidehiko、Hayashi Ryohei、Urabe Yuji、Oka Shiro、Sentani Kazuhiro、Oue Naohide、Kitadai Yasuhiko、Tanaka Shinji
  • 雑誌名: Helicobacter 巻: - 号: 3 ページ: 12887-12887
  • DOI: 10.1111/hel.12887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of aldolase, fructose‐bisphosphate C and its association with spheroid formation in colorectal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Ryota、Nagaoka Yuma、Ishikawa Akira、Akabane Shintaro、Fujiki Yuto、Taniyama Daiki、Sentani Kazuhiro、Oue Naohide
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 72 号: 3 ページ: 176-186
  • DOI: 10.1111/pin.13200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytological and histological findings of upper tract mucinous urothelial carcinoma with clear cell component: A case report and review of literature (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Go、Uraoka Naohiro、Sentani Kazuhiro、Shibata Jun、Nobuhiro Ryosuke、Saito Yoichi、Taniyama Daiki、Hanamoto Masanori、Nose Hiroyuki、Oue Naohide
  • 雑誌名: Diagnostic Cytopathology 巻: 50 号: 5
  • DOI: 10.1002/dc.24921
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological significance of claspin overexpression and its efficacy as a novel biomarker for the diagnosis of urothelial carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Go、Hayashi Tetsutaro、Sentani Kazuhiro、Babasaki Takashi、Sekino Yohei、Inoue Shogo、Uraoka Naohiro、Hanamoto Masanori、Nose Hiroyuki、Teishima Jun、Oue Naohide、Matsubara Akio、Sasaki Naomi、Yasui Wataru
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 480 号: 3 ページ: 621-633
  • DOI: 10.1007/s00428-021-03239-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] KIFC1 Is Associated with Basal Type, Cisplatin Resistance, PD-L1 Expression and Poor Prognosis in Bladder Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Sekino Yohei、Pham Quoc Thang、Kobatake Kohei、Kitano Hiroyuki、Ikeda Kenichiro、Goto Keisuke、Hayashi Tetsutaro、Nakahara Hikaru、Sentani Kazuhiro、Oue Naohide、Yasui Wataru、Teishima Jun、Hinata Nobuyuki
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 号: 21 ページ: 4837-4837
  • DOI: 10.3390/jcm10214837
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD44 Is Involved in Sunitinib Resistance and Poor Progression-free Survival After Sunitinib Treatment of Renal Cell Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: SEKINO YOHEI、TAKEMOTO KENSHIRO、MURATA DAIKI、BABASAKI TAKASHI、KOBATAKE KOHEI、KITANO HIROYUKI、IKEDA KENICHIRO、GOTO KEISUKE、INOUE SHOGO、HAYASHI TETSUTARO、TANIYAMA DAIKI、SHIGETA MASANOBU、KURAOKA KAZUYA、MITA KOJI、KANEKO MAYUMI、SENTANI KAZUHIRO、OUE NAOHIDE、TEISHIMA JUN
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 号: 10 ページ: 4875-4883
  • DOI: 10.21873/anticanres.15301
  • 査読あり
• [雑誌論文] P53 Is Involved in Sunitinib Resistance and Poor Progression-free Survival After Sunitinib Treatment of Renal Cell Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: SEKINO YOHEI、TAKEMOTO KENSHIRO、MURATA DAIKI、BABASAKI TAKASHI、KOBATAKE KOHEI、KITANO HIROYUKI、IKEDA KENICHIRO、GOTO KEISUKE、INOUE SHOGO、HAYASHI TETSUTARO、TANIYAMA DAIKI、SHIGETA MASANOBU、KURAOKA KAZUYA、MITA KOJI、KANEKO MAYUMI、SENTANI KAZUHIRO、OUE NAOHIDE、TEISHIMA JUN
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 号: 9 ページ: 4287-4294
  • DOI: 10.21873/anticanres.15233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of claspin promotes docetaxel resistance and is associated with prostate‐specific antigen recurrence in prostate cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Babasaki Takashi、Sentani Kazuhiro、Sekino Yohei、Kobayashi Go、Thang Pham Quoc、Katsuya Narutaka、Akabane Shintaro、Taniyama Daiki、Hayashi Tetsutaro、Shiota Masaki、Oue Naohide、Teishima Jun、Matsubara Akio、Yasui Wataru
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 10 号: 16 ページ: 5574-5588
  • DOI: 10.1002/cam4.4113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathologic features of TDO2 overexpression in renal cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Pham Quoc Thang、Taniyama Daiki、Sekino Yohei、Akabane Shintaro、Babasaki Takashi、Kobayashi Go、Sakamoto Naoya、Sentani Kazuhiro、Oue Naohide、Yasui Wataru
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 21 号: 1 ページ: 737-737
  • DOI: 10.1186/s12885-021-08477-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TDO2 overexpression correlates with poor prognosis, cancer stemness, and resistance to cetuximab in bladder cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Pham Quoc Thang、Taniyama Daiki、Akabane Shintaro、Harada Kenji、Babasaki Takashi、Sekino Yohei、Hayashi Tetsuraro、Sakamoto Naoya、Sentani Kazuhiro、Oue Naohide、Yasui Wataru
  • 雑誌名: Cancer Reports 巻: 4 号: 6
  • DOI: 10.1002/cnr2.1417
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KIFC1 regulates ZWINT to promote tumor progression and spheroid formation in colorectal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Akabane Shintaro、Oue Naohide、Sekino Yohei、Asai Ryuichi、Thang Pham Quoc、Taniyama Daiki、Sentani Kazuhiro、Yukawa Masashi、Toda Takashi、Kimura Ken‐ichi、Egi Hiroyuki、Shimizu Wataru、Ohdan Hideki、Yasui Wataru
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 71 号: 7 ページ: 441-452
  • DOI: 10.1111/pin.13098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peritoneal lavage with hydrogen-rich saline can be an effective and practical procedure for acute peritonitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sada H, Egi H, Ide K, Sawada H, Sumi Y, Hattori M, Sentani K, Oue N, Yasui W, Ohdan H
  • 雑誌名: Surg Today 巻: - 号: 11 ページ: 1860-1871
  • DOI: 10.1007/s00595-021-02271-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] BUB1B Overexpression Is an Independent Prognostic Marker and Associated with CD44, p53, and PD-L1 in Renal Cell Carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sekino Y, Han X, Kobayashi G, Babasaki T, Miyamoto S, Kobatake K, Kitano H, Ikeda K, Goto K, Inoue S, Hayashi T, Teishima J, Sakamoto N, Sentani K, Oue N, Yasui W, Matsubara A
  • 雑誌名: Oncology 巻: - 号: 4 ページ: 240-250
  • DOI: 10.1159/000512446
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histological diversity and molecular characteristics in gastric cancer: relation of cancer stem cell-related molecules and receptor tyrosine kinase molecules to mixed histological type and more histological patterns (2021)
  • 著者名/発表者名: Sentani K, Imai T, Kobayashi G, Hayashi T, Sasaki N, Oue N, Yasui W
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 24 号: 2 ページ: 368-381
  • DOI: 10.1007/s10120-020-01133-w
  • NAID: 40022501535
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 胃癌の分子生物学的研究と病理診断への応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大上直秀
  • 学会等名: 第32回佐伯医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 消化管癌の分子生物学的研究と病理診断への応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大上直秀
  • 学会等名: 第14回消化器リサーチセミナー
  • 招待講演
• [備考] 広島大学大学院 医系科学研究科 分子病理学
  • URL: https://byori1.hiroshima-u.ac.jp/