| 研究課題/領域番号 |
21K06907
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49020:人体病理学関連
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| 研究機関 | 岩手医科大学 |
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研究代表者 |
柴崎 晶彦 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 助教 (20445109)
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| 研究分担者 |
前沢 千早 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 教授 (10326647)
天野 博雄 岩手医科大学, 医学部, 教授 (70302487)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | NFE2L2 / HO-1 / GPX4 / ヘミン / ヘムオキシゲナーゼ / BACH1 / 細胞浸潤 / NEF2L2 / 浸潤転移 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
悪性黒色腫（メラノーマ）の転移抑制および薬剤耐性は、治療上の大きな課題である。近年、非小細胞肺がんにおいて、NEF2L2が誘導するヘムオキシゲナーゼが、転写因子BACH1を安定化し転移を促進することが示された。本研究は、NFE2L2経路の中間因子であるヘムオキシゲナーゼの活性または細胞内ヘム量を薬剤で制御することで、メラノーマの浸潤・転移できるかについて、培養細胞、実験動物レベルにおいて検討する。
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| 研究成果の概要 |
本研究では数多くのNFE2L2経路のうち、前述のヘムオキシゲナーゼが関与する経路（経路①）とGPX4が関与する経路（経路②）に注目し、細胞内のヘム量の変化がメラノーマの浸潤能と生存能に及ぼす効果を検討した。
まず、経路①について、ヘミンを投与することで細胞内のヘム量を増加させ、メラノーマの浸潤能を検討した。その結果、有意なメラノーマの浸潤低下が確認された。次に、経路②について、GPX4阻害剤とヘミンの併用効果について検討した。その結果、ヘミンの投与区分では有意にメラノーマの生存が低下した。以上から、メラノーマ治療戦略としての、ヘミンの有効性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
メラノーマ治療では分子標的治療薬ベムラフェニブが注目されるが、適用対象はBRAFV600E変異をもつものに限られる。しかし日本人においてBRAFV600E変異タイプは25％以下であり、欧米人に比べ低い。本研究では、ベムラフェニブが奏効しないメラノーマ細胞株につき、腫瘍細胞の浸潤抑制においてはNFE2L2とその制御下にある下流因子HO-1が候補となること、また現在、急性ポルフィリン治療薬として実際に使用されているヘミンが、これら因子を介して有意に浸潤抑制すること、また同じくNFE2L2の制御下にあるGPX4の阻害による抗腫瘍細胞効果は、ヘミンにより増強されることを明らかにした。
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