| 研究課題/領域番号 |
21K06912
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49020:人体病理学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
福村 由紀 順天堂大学, 医学部, 准教授 (90407312)
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| 研究分担者 |
平林 健一 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (60514388)
齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80439736)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2022年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | 好酸性乳頭状腫瘍 / 融合遺伝子 / 膵腫瘍 / 胆管腫瘍 / PRKACA / PRKACB / ミトコンドリア |
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| 研究開始時の研究の概要 |
膵胆管好酸性乳頭状腫瘍（Pancreatobiliary oncocytic papillary neoplasm: IOPN)ではPRKACA, PRKACBをパートナーとする融合遺伝子が高頻度にみられることが2020年に報告された。申請者は当該腫瘍に係る研究を進め、融合遺伝子の作用としてPKA活性上昇による下流経路の亢進を発見した。
本研究ではさらに深堀りし、(a) TGF-b経路・EGFR-MAPK経路の変化 (b) microRNA発現の変化 (c) ミトコンドリア内のキナーゼ活性化によるアポトーシス抑制機序を検証し、(d) さらなる作用機序を追求する。
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| 研究実績の概要 |
膵胆管好酸性乳頭状腫瘍（pancreatobiliary oncocytic papillary neoplasm: IOPN）では、PRKACA, PRKACB遺伝子の作用を増強する遺伝子異常、すなわち、PRKACA, PRKACBをパートナーとする融合遺伝子が特異的にみられる。
本研究は、その遺伝子異常がどのようにIOPN腫瘍の形成に作用しているかを解明し、IOPN腫瘍の病理診断力の向上、治療法を開拓することを目指すものである。
2022年度はIOPN腫瘍でみられる病理組織形態異常である細胞質内ミトコンドリアの異常貯留を来す全身他臓器の類似疾患での検討、および、膵胆管IOPNの周囲病変での解析を行った。すなわち、腫瘍形成における上記癒合遺伝子の関与とミトコンドリア貯留以外の病理組織形態・タンパク発現状況を比較した。これによりIOPNにおいては、上記遺伝子異常に先んじて組織形態上腫瘍化が観察されることを明らかにし、これを論文報告（Virchows Archiv, 2022）した。続いて、ヒト材料を用いて、PRKACA遺伝子発現量と病理組織形態の複雑化、悪性度増強の間の関連を明らかにし、現在、本内容につき英文論文執筆中である。さらに、PRKACA遺伝子発現量に関連し増減する下流因子をナノストリング解析で複数同定してきた。
現在はこれらのヒト材料で得られた遺伝子異常と病理組織形態の変化・下流分子経路動態をさらに絞り込むべく、PRKACA、PRKACB遺伝子を導入した株化細胞で検討を行っていくための準備を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
IOPN腫瘍でみられる遺伝子異常をヒト他臓器の類似疾患やIOPN腫瘍周囲病変で解析を行い、また、遺伝子発現量の増加とIOPNの病理組織学的変化・悪性度との関連を解析し、ヒトIOPN腫瘍の形成機転および進展経路を示唆するデータを獲得できた点は当初の計画以上の大きな成果と考えている。
本研究では、IOPN腫瘍における遺伝子異常の作用機序を解明するために、A. ヒトIOPN腫瘍で得られたデータを遺伝子異常導入株化細胞で確認し、また、B. PRKACA, PRKACB増強の腫瘍悪性化に関わる下流経路として重要となる因子を同定することを本研究機関の目的としているため、上記A,Bが当初の予定よりやや遅れていると判定する。
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| 今後の研究の推進方策 |
膵胆管好酸性乳頭状腫瘍（Pancreatobiliary oncocytic papillary neoplasm: IOPN）において、PRKACA, PRKACB遺伝子異常がどのようにIOPN腫瘍の形成に作用しているかを解明するために、下記の2つの方向から解明を進める。
2022年度に、IOPNにおいてPRKACAmRNA発現量が腫瘍組織形態、特に腫瘍血管構築などに関与すること、悪性度に関わることをヒト材料を用い明らかにしたが、これを、PRKACA, PRKACB遺伝子異常を導入した株化細胞とこれらの遺伝子高発現細胞を用い確認していく。
また、株化細胞で蛋白リン酸化、遺伝子発現解析を行うことで、悪性化に重要となる下流因子を発見する。これらをヒト手術材料で確認していく。
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