骨軟部腫瘍の病理診断に有用な免疫染色マーカーの開発

• 研究課題/領域番号: 21K06919
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 吉田 朗彦 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (80574780)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2025年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: NTRK / キナーゼ / CD30 / KDM2B / BCOR肉腫 / 粘液型脂肪肉腫 / 炎症性横紋筋芽細胞腫瘍 / 骨外性粘液型軟骨肉腫 / 脂肪肉腫 / 褐色脂肪腫 / UCP1 / 脱分化型脊索腫 / H3K27me3 / 滑膜肉腫 / CIC遺伝子再構成肉腫 / 免疫染色 / 病理診断 / 骨軟部腫瘍

研究開始時の研究の概要

骨軟部腫瘍の病理診断は難しいが、近年腫瘍特異的な遺伝子異常の発見に伴い客観的な診断基準が整備されつつある。一方、遺伝子検索には時間、労力、技術が必要で、わが国の多くの医療機関では実施できておらず、実際に遺伝子検索を行わなくても、それと同等の感度・特異度を持つような免疫染色に対する需要は高い。この研究では、①未だ特異的な免疫染色が見出されていない腫瘍型に対して、診断に有用な染色マーカーを開発し、②すでに提唱されているそのようなマーカーがあるがその精度が不明な腫瘍型において、マーカーの有用性を再検証する。より客観的、効率的、経済的な診断技法が開発されれば、実臨床に与える貢献が大きい。

研究実績の概要

1. NTRKなどキナーゼ遺伝子の融合を有する紡錘形細胞腫瘍は、治療戦略上重要な一群ながら、特異的な形質に乏しく診断に難渋することがある。特にNTRK以外の融合例はPanTRK染色陰性であり認識が難しい。今回NTRK1/2/3融合のある22例、BRAF, RAF1, RET融合のある16例の間葉系腫瘍を検討し、その約70％でCD30免疫染色が陽性となることを見出した。そのほかの間葉系腫瘍では悪性末梢神経鞘腫瘍や炎症性筋線維芽細胞腫瘍を除きほとんど発現しないことから、鑑別診断に有用なマーカーと考えられた。
2. BCOR遺伝子異常を有する肉腫と、組織像や免疫形質の重複する紡錘形細胞肉腫の3例において、BCORではなくKDM2B遺伝子の融合を検出した。これらはDNAメチル化解析でもBCOR肉腫にマッチし、BCOR肉腫の概念を拡張すると考えられた。拡張されたBCOR肉腫群全体の診断に有用なマーカーとしてKDM2B染色を見出した。
3. 粘液型脂肪肉腫において核に多形性の目立つ例外的な4腫瘍（3症例）を検討し、その臨床病理像を明らかにするとともに、全例にTP53変異を見出した。脂肪肉腫の他の亜型との鑑別にはFUS::DDIT3融合の検出やDDIT3の免疫染色が有用であることを示した。
4. 炎症性横紋筋芽細胞腫瘍の13例（悪性転化2例含む）を詳細に解析し、臨床病理学的・遺伝子的特徴を明らかにした。免疫染色ではデスミンやPAX7染色が感度高く診断に有用であった。NF1やTP53の変異が約半数で検出され、ゲノムワイドなLOHが特徴的であった。
5. 骨外性粘液型軟骨肉腫において、線維化とケラチン発現を伴う稀な組織パターンを4例で見出した。筋上皮性腫瘍と類似した組織像を示し鑑別が問題となるが、NR4A3遺伝子の再構成を示し、DNAメチル化解析でも骨外性粘液型軟骨肉腫にマッチした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

骨軟部腫瘍の診断現場で免疫染色が必要となる文脈を正確に把握し、それに応じた診断マーカーの新規開発や検証を遂行し、予定どおり論文化することができている。

今後の研究の推進方策

次年度も診療上重要な鑑別診断の文脈において、実用的なマーカーの開発や検証を進める。

研究成果

• [雑誌論文] CIC-Rearranged Sarcoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Makise Naohiro、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Surgical Pathology Clinics 巻: 17 号: 1 ページ: 141-151
  • DOI: 10.1016/j.path.2023.06.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] NUT carcinoma and thoracic SMARCA4‐deficient undifferentiated tumour: facts and controversies (2024)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 84 号: 1 ページ: 86-101
  • DOI: 10.1111/his.15063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory Rhabdomyoblastic Tumor: Clinicopathologic and Molecular Analysis of 13 Cases (2024)
  • 著者名/発表者名: Odate T, Satomi K, Kubo T, Matsushita Y, Ueno T, Kurose A, Shomori K, Nakai T, Watanabe R, Segawa K, Ohshika S, Miyake N, Kudo S, Shimoi T, Kobayashi E, Komiyama M, Yoshimoto S, Nakatani F, Kawai, A, Yatabe Y, Kohsaka S, Ichimura K, Ichikawa H, Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 37 号: 1 ページ: 100359-100359
  • DOI: 10.1016/j.modpat.2023.100359
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myxoid liposarcoma with nuclear pleomorphism: a clinicopathological and molecular study (2024)
  • 著者名/発表者名: Kojima Naoki、Kubo Takashi、Mori Taisuke、Satomi Kaishi、Matsushita Yuko、Iwata Shintaro、Yatabe Yasushi、Ichimura Koichi、Kawai Akira、Ichikawa Hitoshi、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 484 号: 1 ページ: 71-81
  • DOI: 10.1007/s00428-023-03631-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KDM2B-Rearranged Soft Tissue Sarcomas Expand the Concept of BCOR-Associated Sarcoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Motoi Toru、Hirata Makoto、Kukita Yoji、Satomi Kaishi、Tamura Hiromi、Adachi Shiro、Matsushita Yuko、Horiguchi Shin-ichiro、Hishima Tsunekazu、Ikegami Masachika、Okuma Tomotake、Tao Kayoko、Arakawa Ayumu、Ogawa Chitose、Matsuda Koichi、Ichimura Koichi、Nakamura Harumi、Mori Taisuke、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 36 号: 11 ページ: 100317-100317
  • DOI: 10.1016/j.modpat.2023.100317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent CD30 Expression in an Emerging Group of Mesenchymal Tumors With NTRK, BRAF, RAF1, or RET Fusions (2023)
  • 著者名/発表者名: Kojima Naoki、Mori Taisuke、Motoi Toru、Kobayashi Eisuke、Yoshida Masayuki、Yatabe Yasushi、Ichikawa Hitoshi、Kawai Akira、Yonemori Kan、Antonescu Cristina R.、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 36 号: 4 ページ: 100083-100083
  • DOI: 10.1016/j.modpat.2022.100083
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Keratin‐positive fibrotic extraskeletal myxoid chondrosarcoma: a close mimic of myoepithelial tumour (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugino Hirokazu、Iwata Shintaro、Satomi Kaishi、Mori Taisuke、Nobusawa Sumihito、Nagashima Toshiteru、Matsushita Yuko、Yatabe Yasushi、Ichimura Koichi、Kawai Akira、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 82 号: 6 ページ: 937-945
  • DOI: 10.1111/his.14882
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-grade neuroepithelial tumor with EP300::BCOR fusion and negative BCOR immunohistochemical expression: a case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugino Hirokazu、Satomi Kaishi、Mori Taisuke、Mukai Yuuki、Honda-Kitahara Mai、Matsushita Yuko、Ichimura Koichi、Narita Yoshitaka、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathology 巻: 40 号: 2 ページ: 133-141
  • DOI: 10.1007/s10014-023-00451-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blue lacy matrix in giant cell tumour of bone with or without denosumab therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Toda Yu、Ishihara Shin、Kawai Akira、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 483 号: 1 ページ: 125-129
  • DOI: 10.1007/s00428-022-03468-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liposarcoma with hibernoma-like histology: A clinicopathologic study of 16 cases. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kojima Naoki、Komiyama Motokiyo、Shinoda Yasuo、Watanabe Shun-ichi、Yatabe Yasushi、Kawai Akira、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: American Journal of Surgical Pathology 巻: 46 号: 10 ページ: 1319-1328
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000001911
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Central nervous system sarcoma with ATXN1::DUX4 fusion expands the concept of CIC-rearranged sarcoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Satomi Kaishi、Ohno Makoto、Kubo Takashi、Honda‐Kitahara Mai、Matsushita Yuko、Ichimura Koichi、Narita Yoshitaka、Ichikawa Hitoshi、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer 巻: 61 号: 11 ページ: 683-688
  • DOI: 10.1002/gcc.23080
  • 査読あり
• [雑誌論文] ZFTA::RELA fusion in a distinct liposarcoma morphologically overlapping with chondroid lipoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Sumida Satoshi、Toki Shun‐ichi、Mori Taisuke、Satomi Kaishi、Takao Shoichiro、Nobusawa Sumihito、Kakimoto Takumi、Nakagawa Shinya、Ryo Eijitsu、Matsushita Yuko、Ichimura Koichi、Nishisho Toshihiko、Bando Yoshimi、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer 巻: 62 号: 2 ページ: 101-106
  • DOI: 10.1002/gcc.23098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of H3K27 trimethylation in a distinct group of de‐differentiated chordoma of the skull base (2022)
  • 著者名/発表者名: Makise Naohiro、Shimoi Tatsunori、Sunami Kuniko、Aoyagi Yasuko、Kobayashi Hiroshi、Tanaka Shota、Kawai Akira、Yonemori Kan、Ushiku Tetsuo、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 82 号: 3 ページ: 420-430
  • DOI: 10.1111/his.14823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ewing and Ewing‐like sarcomas: A morphological guide through genetically‐defined entities (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 73 号: 1 ページ: 12-26
  • DOI: 10.1111/pin.13293
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Soft-tissue sarcoma with MN1-BEND2 fusion: A case report and comparison with astroblastoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Akihiko、Satomi Kaishi、Kobayashi Eisuke、Ryo Eijitsu、Matsushita Yuko、Narita Yoshitaka、Ichimura Koichi、Kawai Akira、Mori Taisuke.
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer 巻: 未定 号: 7 ページ: 427-431
  • DOI: 10.1002/gcc.23028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Co-expression of ERG and CD31 in a subset of CIC-rearranged sarcoma: a potential diagnostic pitfall. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kojima Naoki、Arai Yasuhito、Satomi Kaishi、Kubo Takashi、Matsushita Yuko、Mori Taisuke、Matsushita Hiromichi、Ushijima Toshikazu、Yatabe Yasushi、Shibata Tatsuhiro、Yonemori Kan、Ichimura Koichi、Ichikawa Hitoshi、Kawai Akira、Yoshida Akihiko.
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 未定 号: 10 ページ: 1439-1448
  • DOI: 10.1038/s41379-022-01078-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of novel SSX1 fusions in synovial sarcoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Akihiko、Arai Yasuhito、Satomi Kaishi、Kubo Takashi、Ryo Eijitsu、Matsushita Yuko、Hama Natsuko、Sudo Kazuki、Komiyama Motokiyo、Yatabe Yasushi、Shibata Tatsuhiro、Ichikawa Hitoshi、Ichimura Koichi、Kawai Akira、Mori Taisuke.
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 35 号: 2 ページ: 228-239
  • DOI: 10.1038/s41379-021-00910-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 骨軟部腫瘍のメチル化解析による分類―その有効性と問題点 (2024)
  • 著者名/発表者名: 吉田 朗彦
  • 学会等名: 第113回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] ケラチン発現と線維化を示す骨外性粘液型軟骨肉腫は筋上皮腫との鑑別を要する (2023)
  • 著者名/発表者名: 杉野 弘和, 岩田 慎太郎, 里見 介史, 森 泰昌, 信澤 純人, 永島 宗晃, 谷田部 恭, 市村 幸一, 川井 章, 吉田 朗彦
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会
• [学会発表] 頭蓋底発生の脱分化型脊索腫にはH3K27トリメチル化消失を伴う特異な一群がある (2023)
  • 著者名/発表者名: 牧瀬尚大, 下井辰徳, 角南久仁子, 青柳康子, 小林寛, 田中將太, 川井章, 米盛勧, 牛久哲男, 吉田朗彦
  • 学会等名: 日本病理学会総会
• [学会発表] 診断に難渋し悪性の転帰を辿ったchondroid lipoma類似の組織像と融合遺伝子ZFTA::RELAを有する新規脂肪肉腫の１例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 土岐俊一、住田智志、森泰昌、里見介史、高尾正一郎、信澤純人、中川慎也、柿本拓海、梁英実、松下裕子、市村幸一、坂東良美、西庄俊彦、吉田朗彦
  • 学会等名: 日本サルコーマ治療研究学会
• [学会発表] CIC再構成肉腫の一部はERGとCD31を共発現し、血管肉腫との鑑別を要する (2022)
  • 著者名/発表者名: 児島直樹、新井康仁、久保崇、森泰昌、柴田龍弘、谷田部恭、市川仁、吉田朗彦
  • 学会等名: 第111回 日本病理学会総会（神戸）