変形性関節症におけるCTRPファミリーの分子機序解明及び治療薬・治療法開発

• 研究課題/領域番号: 21K06955
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 村山 正承 関西医科大学, 医学部, 講師 (60737675)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 軟骨細胞 / 軟骨組織 / 変形性関節症 / 再生医療 / 疾患モデル / CTRP

研究開始時の研究の概要

変形性関節症の治療薬・治療法の確立に向けた、軟骨細胞の増殖を制御する新たなCTRP分子の分子機序の解明が本研究計画の第一の目的である。第二の目的は、CTRP分子-受容体を標的とした軟骨細胞制御による変形性関節症治療効果の検証である。本研究成果は安価で効果的な薬剤開発に繋がることから、国民の健康寿命の延伸、健康で安心した社会生活維持の確保となる社会的波及効果が期待できる。

研究実績の概要

軟骨細胞は異化・同化作用により関節表面の軟骨組織の恒常性を維持する。その恒常性維持機構の破綻や機械的刺激などによる関節軟骨の損傷や摩耗が特徴的な退行性の骨代謝疾患が変形性関節症である。軟骨組織は再生能に乏しいため薬剤による治療は難しく、現在までに根治療法は確立されていない。本研究では軟骨細胞を用いた再生医療技術の開発を目的とした研究活動を行っている。
アディポカインとして知られるCTRPファミリー分子は関節炎の病態局所にて多く発現するが、軟骨代謝におけるCTRPファミリー分子の生理機能の理解は十分でない。そこで本研究ではCTRP分子とその受容体候補因子に着目してin vitro実験系を用いた生理機能の解析を行なった。その結果、先に報告したCTRP3及びその受容体PAQR2以外にも複数のCTRP分子と受容体が軟骨細胞の増殖を制御することで、軟骨組織の恒常性維持に寄与することを明らかにした。特にCTRP6は補体制御因子として軟骨損傷を抑制すると共に、軟骨細胞増殖因子として損傷した軟骨の再生を促す機能を持つことを見出している。そこで、これら因子の遺伝子改変マウスの作成を行い、樹立・導入に成功した。これら遺伝子改変マウスは、再生医療技術を用いた変形性関節症治療法開発の評価系として活用可能であり、実験的な変形性関節症誘導モデル及び軟骨細胞移植の評価系の構築を進めている。これらを用いてin vitro研究で得られた軟骨組織再生因子の治療効果の検証を今後も推し進めていく。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究成果の一部を学術論文として発表予定であるが、その投稿準備が遅れている。

今後の研究の推進方策

本研究成果の学術論文発表に向け、変形性関節症モデルマウスの解析及び軟骨細胞株を用いたシグナル経路の探索を行い、軟骨代謝制御機構の理解を深める。
具体的には新たに樹立した遺伝子改変マウスを用いた変形性関節症モデルマウスの誘導および解析を実施すると共に、in vitro軟骨代謝評価アッセイを行うことでCTRP分子/受容体の分子機序の解明を推し進める。
また、軟骨細胞移植による軟骨組織再生医療技術への応用可能性の評価を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Streptococcal infection and autoimmune diseases (2024)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Ayaka、Murayama Masanori A.、Miyabe Yoshishige、Yudoh Kazuo、Miyabe Chie
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 15 ページ: 1361123-1361123
  • DOI: 10.3389/fimmu.2024.1361123
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Celastrol suppresses humoral immune responses and autoimmunity by targeting the COMMD3/8 complex (2023)
  • 著者名/発表者名: Shirai T, Nakai A, Ando E, Fujimoto J, Leach S, Arimori T, Higo D, van Eedem FJ, Tulyeu J, Liu YC, Okuzaki D, Murayama MA, Miyata H, Nunomura K, Lin B, Tani A, Kumanogoh A, Ikawa M, Wing JB, Standley DM, Takagi J, Suzuki K.
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 8 号: 81
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.adc9324
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chemokines and chemokine receptors as promising targets in rheumatoid arthritis (2023)
  • 著者名/発表者名: Murayama Masanori A.、Shimizu Jun、Miyabe Chie、Yudo Kazuo、Miyabe Yoshishige
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1100869-1100869
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1100869
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The past and present of therapeutic strategy for Alzheimer’s diseases: potential for stem cell therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: MURAYAMA Masanori A.
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 72 号: 3 ページ: 285-293
  • DOI: 10.1538/expanim.22-0164
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nicotine treatment shows the therapeutic effect for imiquimod-induced psoriasiform dermatitis in alpha 7- nicotinic acetylcholine receptor-independent manner (2022)
  • 著者名/発表者名: MURAYAMA Masanori A.
  • 雑誌名: Translational and Regulatory Sciences 巻: 4 号: 1 ページ: 5-11
  • DOI: 10.33611/trs.2021-028
  • ISSN: 2434-4974
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <i>Plap-1</i> lineage tracing and single-cell transcriptomics reveal cellular dynamics in the periodontal ligament (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwayama Tomoaki、Iwashita Mizuho、Miyashita Kazuya、Sakashita Hiromi、Matsumoto Shuji、Tomita Kiwako、Bhongsatiern Phan、Kitayama Tomomi、Ikegami Kentaro、Shimbo Takashi、Tamai Katsuto、Murayama Masanori A.、Ogawa Shuhei、Iwakura Yoichiro、Yamada Satoru、Olson Lorin E.、Takedachi Masahide、Murakami Shinya
  • 雑誌名: Development 巻: 149 号: 19 ページ: 201203-201203
  • DOI: 10.1242/dev.201203
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunopathology of Behcet’s Disease: An Overview of the Metagenomic Approaches (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Jun、Murayama Masanori A.、Miyabe Yoshishige、Suzuki Noboru
  • 雑誌名: Rheumato 巻: 2 号: 3 ページ: 74-86
  • DOI: 10.3390/rheumato2030010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nicotine treatment regulates PD-L1 and PD-L2 expression via inhibition of Akt pathway in HER2-type breast cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Murayama Masanori A.、Takada Erika、Takai Kenji、Arimitsu Nagisa、Shimizu Jun、Suzuki Tomoko、Suzuki Noboru
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 1 ページ: e0260838-e0260838
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0260838
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dementia model mice exhibited improvements of neuropsychiatric symptoms as well as cognitive dysfunction with neural cell transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Murayama Masanori A.、Arimitsu Nagisa、Shimizu Jun、Fujiwara Naruyoshi、Takai Kenji、Okada Yoko、Hirotsu Chieko、Takada Erika、Suzuki Tomoko、Suzuki Noboru
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 70 号: 3 ページ: 387-397
  • DOI: 10.1538/expanim.21-0008
  • NAID: 130008072160
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Female dominance of both spatial cognitive dysfunction and neuropsychiatric symptoms in a mouse model of Alzheimer’s disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Murayama Masanori A.、Arimitsu Nagisa、Shimizu Jun、Fujiwara Naruyoshi、Takai Kenji、Ikeda Yoshiki、Okada Yoko、Hirotsu Chieko、Takada Erika、Suzuki Tomoko、Suzuki Noboru
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 70 号: 3 ページ: 398-405
  • DOI: 10.1538/expanim.21-0009
  • NAID: 130008072161
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CTRP3-AdipoR2 Axis Regulates the Development of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Suppressing Th17 Cell Differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Murayama Masanori A.、Chi Hsi-Hua、Matsuoka Mako、Ono Takahiro、Iwakura Yoichiro
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 607346-607346
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.607346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 乾癬発症における補体C3a/C3aRの役割の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 村山正承
  • 学会等名: 第70回日本実験動物学会総会
• [学会発表] 表皮角化細胞の表皮恒常性維持機構に着目した、nAChRsによる乾癬治療薬・治療法の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 村山正承
  • 学会等名: 令和4年度助成研究発表会
• [学会発表] 免疫学の基礎からRP研究の最前線へ 生物学的製剤の開発を目指して (2023)
  • 著者名/発表者名: 村山正承
  • 学会等名: 再発性多発軟骨炎(RP)患者会シンポジウム2023
  • 招待講演
• [学会発表] Alternative pathway specific complement regulator C1q/TNF-related protein 6 is related the placental development and fetal growth (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeshita A, Kurokawa M, Tachibana D, Koyama M, Morimoto Y, Murayama MA, Iwakura Y, Hashimoto S
  • 学会等名: The 1st Asian Congress for Reproductive immunology (ACRI)
  • 国際学会
• [学会発表] 疾患モデルマウスを用いた神経変性・免疫疾患の発症機構の解明および治療薬・治療法開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村山正承
  • 学会等名: 第69回日本実験動物学会総会
• [学会発表] CTRP3-AdipoR2はTh17細胞分化を制御して多発性硬化症モデルを抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: 村山正承, 紀 熙華, 岩倉洋一郎
  • 学会等名: 第69回日本実験動物学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] The development of Behcet's disease model mice by antigen peptides (2022)
  • 著者名/発表者名: Murayama MA
  • 学会等名: Tri-lab Joint Symposium 2022. "In Vivo Research for Innovation and Biomedical Science Using Genetically Modified Mice"
  • 招待講演
• [学会発表] Elucidation of the mechanism of action of CTRP6 in chronic kidney disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Chi HH, Murayama MA, Iwakura Y
  • 学会等名: JSICR/MMCB 2022 Joint Symposium
• [学会発表] The CTRP3-AdipoR2 axis regulates the development of multiple sclerosis model mice by suppressing Th17 cell differentiation (2022)
  • 著者名/発表者名: Murayama MA, Chi HH, Iwakura Y
  • 学会等名: JSICR/MMCB 2022 Joint Symposium
• [学会発表] TARM1 plays an important role for the development of arthritis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yabe R, Chung SH, Murayama MA, Saijo S, Iwakura
  • 学会等名: JSICR/MMCB 2022 Joint Symposium
• [学会発表] THE CTRP3-ADIPOR2 AXIS REGULATES THE DEVELOPMENT OF EXPERIMENTAL AUTOIMMUNE ENCEPHALOMYELITIS BY SUPPRESSING TH17 CELL DIFFERENTIATION (2022)
  • 著者名/発表者名: Murayama MA
  • 学会等名: Cytokines 2022 & ILC4 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Gut Microbe Metabolite Short-Chain Fatty Acids May Associate with Development of Respiratory Involvement in Patients with Relapsing Polychondritis (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu J, Murayama MA, Miyabe Y, Suzuki N
  • 学会等名: ACR Convergence 2022
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍免疫での免疫チェックポイントに対するニコチンの影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木登, 村山正承, 高田えりか, 高井憲治, 有光なぎさ, 廣津千恵子
  • 学会等名: 喫煙科学研究財団令和２年度研究発表会
• [学会発表] 免疫システム完全ヒト化モデル動物の開発及び応用を目指した基礎研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村山正承, 徳弘圭造, 福田尚代, 上岡祐治, 植田祥啓, 岩井大, 神田晃, 埜中正博, 岩田亮一, 林美樹夫
  • 学会等名: 第5回関西医科大学学術祭
• [学会発表] 変形性関節症の治療法開発を目指した、軟骨細胞増殖制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村山正承
  • 学会等名: 第5回関西医科大学学術祭
• [図書] BIO Clinica 2024年2月号. 膠原病治療と分子標的薬 update (2024)
  • 著者名/発表者名: 村山正承
  • 総ページ数: 100
  • 出版者: 北隆館
• [図書] アレルギーの臨床 2022年7月号 アレルゲン免疫療法の最新情報と将来展望 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水潤, 村山正承, 鈴木登 (分担執筆)
  • 総ページ数: 84
  • 出版者: 北隆館
• [図書] アレルギーの臨床 2022年11月号. アレルギー研究の展望 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水潤, 村山正承, 鈴木登 (分担執筆)
  • 総ページ数: 82
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 実験動物ニュースVol71 No.4 (2022) (2022)
  • 著者名/発表者名: 村山正承(分担執筆)
  • 総ページ数: 48
  • 出版者: 日本実験動物学会
• [図書] JSICR Newsletter. No. 49, 19-23, 2023 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村山正承(分担執筆)
  • 総ページ数: 39
  • 出版者: 日本インターフェロン・サイトカイン学会
• [図書] Precision Medicine 2021年5月号 これからの高齢者医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村山正承（分担執筆）
  • 総ページ数: 122
  • 出版者: 北隆館
• [図書] アレルギーの臨床 2021年6月号 アレルギー疾患におけるControversial topics (2021)
  • 著者名/発表者名: 村山正承（分担執筆）
  • 総ページ数: 84
  • 出版者: 北隆館
• [図書] アレルギーの臨床 2021年7月号 アレルギーのチーム医療と医療行政 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水潤, 村山正承, 鈴木登（分担執筆）
  • 総ページ数: 106
  • 出版者: 北隆館
• [図書] Precision Medicine 2021年8月号 宇宙航空医学の現在と展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村山正承（分担執筆）
  • 総ページ数: 94
  • 出版者: 北隆館
• [図書] アレルギーの臨床 2021年9月臨時増刊号 喘息診療への心身医学的アプローチ (2021)
  • 著者名/発表者名: 村山正承（分担執筆）
  • 総ページ数: 95
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 別冊BIO Clinica 慢性炎症と疾患 老化と慢性炎症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村山正承（分担執筆）
  • 総ページ数: 164
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 月刊「細胞」2021年10月号 iPS細胞活用の将来 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村山正承（分担執筆）
  • 総ページ数: 72
  • 出版者: 北隆館
• [図書] アレルギーの臨床 2021年12月号 好酸球性副鼻腔炎・好酸球性中耳炎の新展開 (2021)
  • 著者名/発表者名: 有光なぎさ, 村山正承（分担執筆）
  • 総ページ数: 80
  • 出版者: 北隆館
• [図書] Precision Medicine 2021年12月臨時増刊号 ゲノム情報とオミックス情報を活用した「予防医学」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水潤, 村山正承, 鈴木登（分担執筆）
  • 総ページ数: 96
  • 出版者: 北隆館
• [備考] 関西医科大学広報Vol.58, 学会賞等受賞情報, 令和4年度日本実験動物学会奨励賞
  • URL: https://www.kmu.ac.jp/info/publicity/publication/pdv9br0000000bl3-att/kmu_prmagazine_Vol58.pdf
• [備考] 大阪大学ResOU, 歯根を覆うセメント質の謎に迫る
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2022/20221017_1
• [備考] 大阪大学ResOu, 自己免疫疾患の新しい治療ターゲットを発見
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2023/20230401_1
• [備考] 第40回令和4年度研究助成「加多乃賞」受賞報告
• [備考] BioJapan
  • URL: https://biojapan2021.jcdbizmatch.jp/jp/Presentation/Info/Exhibitor?param=LFgd6uvX1EM
• [備考] 東京理科大学生命医科学研究所実験動物学部門What's new!
  • URL: https://www.rs.tus.ac.jp/iwakuralab/pdf/20211202.pdf
• [備考] 東京理科大学生命医科学研究所プレスリリース
  • URL: https://www.ribs.tus.ac.jp/index.php/2021/12/02/2377/
• [備考] 関西医科大学プレスリリース
  • URL: https://www.kmu.ac.jp/news/laaes7000000iv6z-att/20211203Press_Release.pdf