研究課題
基盤研究(C)
細胞内の不要/不良なタンパク質の分解や、細胞内シグナル伝達、抗原提示などにも関与する巨大なタンパク複合体であるプロテアソームの機能低下や機能異常により、慢性の難治性炎症を特徴とするプロテアソーム関連自己炎症性症候群が発症することが明らかにされてきている。本計画では、ヒト患者にて見いだされたプロテアソームサブユニットの遺伝子変異を導入したノックインマウスの解析を通して、プロテアソームの新規の機能的意義の解明を目指す。
プロテアソームは、細胞内の不要なタンパク質を分解することにより、細胞の恒常性の維持や細胞内シグナル伝達、抗原のプロセッシングなど、様々な生命現象に関与している巨大なタンパク複合体である。そのサブユニット遺伝子に生じたバリアントによって、自己炎症性疾患を発症することが知られている。ヒト患者にて見出されたプロテアソームサブユニットPSMB9遺伝子バリアントを導入したマウスでは、リンパ球や樹状細胞が減少するなど多彩な異常が認められた。特にホモマウスでは、多能性前駆細胞の分化障害も観察された。これらのことから、プロテアソームは、血液細胞分化の初期段階を含めて重要な機能を果たしていると考えられた。
プロテアソームは、様々な細胞や組織における恒常性の維持などに関与しており、その異常は炎症性疾患やがんなど多様な疾患でも報告されている。そのため、プロテアソームサブユニット遺伝子に生じたバリアントにより発症するプロテアソーム関連自己炎症候群について、その病態や分子基盤を解明することは、当該疾患だけでなく多様な疾患の治療法の開発にも有用であると考えられる。本研究では、当該疾患患者由来の遺伝子バリアントを導入したマウスを解析した。本モデルマウスの解析により、プロテアソームの生理的機能の解明に加え、炎症病態等の新たなメカニズムや新規の炎症病態制御剤の開発につながる成果が得られることが期待される。
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すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 3件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (23件) (うち国際学会 8件)
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