| 研究課題/領域番号 |
21K06965
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49030:実験病理学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
山本 浩平 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (50451927)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | がん / 細胞死 / フェロトーシス / 新規治療戦略 / 治療戦略 / GPX4 / 脂質 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
治療抵抗性の悪性リンパ腫に対し、既存の常識に捉われない新たな抗腫瘍戦略の開発を行う。申請者は予備実験にて悪性リンパ腫細胞が細胞外脂質に生存を依存しており、細胞外脂質がない環境ではフェロトーシスという非アポトーシス性細胞死を引き起こすことを発見した。このメカニズムをマルチオミックス解析およびCRISPRスクリーニングの系で詳細に解析することにより、細胞外脂質が存在する生理的条件下においてもターゲット分子を制御することでフェロトーシスを引き起こすことが可能かどうか、そして細胞外脂質に生存を依存していない腫瘍細胞についても依存状態に変化させることが可能かどうか実証していく。
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| 研究成果の概要 |
細胞外脂肪酸の減少によるGPX4のタンパクレベルの減少のメカニズムについて、細胞実験において、FABP5がGPX4の発現量をタンパクレベルでコントロールしていることが確認された。この現象は細胞外の脂肪酸の量によるものではなく、細胞外のセレンの濃度が細胞内のGPX4に大きく影響をおよぼすことが明らかとなった。これは同じグルタチオンペルオキシ ダーゼ群であるGPX1においても同様な現象が認められた。一方で同じくセレノプロテインであるTXNRD1においては細胞外のセレン量による変化はほとんど認められないという、興味深い結果が得られた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
セレン元素を必須とするセレノプロテインのなかでもグルタチオンペルオキシダーゼ群での細胞外セレン元素量に対する影響が強く、TXNRD群ではその影響がほとんど認めないことから、セレノシステイン残基を用いたセレン元素の取り込みに関し、セレノプロテイン間で大きなメカニズムの違いが存在することが示唆された。
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