研究課題
基盤研究(C)
不治の病とされてきた結核も人為的制御可能な疾患になりつつあるが、現在唯一実用化されているBCGワクチンは、小児に対する結核予防効果は認められるものの、成人の肺結核に対しての効果が極めて低く、問題視されている。結核の発症抑制には、IFN-γを主体とする1型免疫応答に加え、IL-17Aを中心とした3型免疫応答の重要性が判明しつつある。新たな結核ワクチンとして1型免疫応答と3型免疫応答の相互作用を解明し利用する必要があり、この概念を実証するために、より詳細な3型免疫応答の作用機序を明らかにする。また、結核防御に必要な1型ならびに3型免疫応答を共に増強しうるシステムを構築し、その応用を目指す。
IL-17ファミリーのサイトカインは、無脊椎動物から哺乳類に至るまで良く保存された炎症性サイトカインであり、哺乳類では好中球や抗菌性物質産生などを誘導することが報告されている。特に哺乳類においては、IL-17ファミリーの中でも、主にリンパ球が産生するIL-17Aの役割について詳細な研究が進んでおり、細胞外寄生性細菌や真菌に対する防御免疫、あるいは自己免疫疾患の病態形成への関与が知られている。さらに我々は、結核菌を含む細胞内寄生性細菌に対する感染防御へのIL-1７Aの関与を報告してきた。一方、IL-17Aレセプターを共用するIL-17Fも含めて、その他のメンバーの役割については不明な点が多い。本研究では、結核菌肺感染におけるIL-17Fの役割を検討し、上皮系細胞が産生するIL-17Fの重要性を見出した。野生型(WT)あるいはIL-17F遺伝子欠損(KO)マウスに結核菌あるいはワクチン株であるM. bovis BCG株を経気道的に接種し、感染後の臓器内菌数の解析、病理・免疫組織学的解析、及び遺伝子発現解析等を行った。また、マウス肺胞上皮細胞株MLE-15を用いて、IL-17F発現をQRT-PCR法および免疫染色により検討した。本研究により、IL-17Fは、1)恒常的に肺胞上皮細胞により発現され、2)結核菌感染ではさらにその発現が増強され、3)結核菌に対する防御免疫に関与することが明らかとなった。このIL-17Fによる防御のメカニズムを解明することにより、多様な生物の上皮面における新しい感染防御機構のシステムが見出されるものと期待される。
4: 遅れている
結核菌感染肺における3型免疫応答の役割を解析し、interleukin(IL)-17Fが活性化T細胞ではなく肺胞上皮細胞から産生されることを見出し、 プロトタイプである IL-17Aとの防御機能の役割分担があることが分かった。それをまとめて論文投稿を行ったところ、査読者からのコメントが多く、その追加実験を余儀なくされて現在も追加実験を行っている。そのため、本来の研究スケジュールに遅れが生じている。
現在投稿中の研究成果をまとめたものを採択させることを最優先に行う。本研究内容である過結核菌観戦における3型免疫応答をより詳細に検討する。これまでに見出したIL-17Aと今回見出したIL-17Fの役割分担の相違を想定し、追究する予定である。
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すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (22件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件) 備考 (2件)
FASEB Journal
巻: 36 号: 1
10.1096/fj.202101074rr
Int. J. Mol. Sci.
巻: 22 号: 23 ページ: 12704-12715
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https://tbc.skr.u-ryukyu.ac.jp
