新型コロナウイルスの薬剤耐性出現機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K07037
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49060:ウイルス学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 木曽 真紀 東京大学, 医科学研究所, 特任助教 (00624602)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2022年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 新型コロナウイルス / 抗ウイルス薬 / コロナウイルス

研究開始時の研究の概要

COVID-19に関する治療薬については、国内外で様々な既存薬が試験的に試されているが、実際に応用が決まった場合、耐性について考慮にいれておく必要がある。インフルエンザについてはアビガン耐性ウイルスは出現しにくいのが定着しており、実際に申請者は検出できていない。また、レムデシビルについて、マウス肝炎ウイルス（MHV）を用いた実験では、耐性ウイルスは出現するが、頻度は少なく、病原性も弱いことが示されている。現在は新型コロナウイルスに対して有効な化合物の模索段階ではあるが、次の段階として、耐性について検討を加えておくことは非常に重要な課題であり、本研究においてその知見をもたらすことが期待される。

研究実績の概要

2019年に発生した新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、今や世界各地に蔓延し、2023年4月現在で6億７千万人を超え、およそ682万人が亡くなっている。その対策についてはワクチンと治療薬が重要であるが、現在は世界各地で新規抗ウイルス薬の開発が進められている。
本研究では、新型コロナウイルスに対し、効果が期待される抗ウイルス薬について、薬剤耐性ウイルスの検出を試み、最終的には確実な治療法の確立を目指す。
今年度は、ヒト気道上皮に存在するセリンプロテアーゼ発現細胞であるVeroE6/TMPRSS2細胞を用いて、日本で開発されたS-217622について、薬剤存在下で継代を行い、耐性の検出を試み、3種類の変異ウイルスを検出した。また、PF－00835231耐性と示される変異ウイルスを人工合成により作出した。それら変異ウイルスについて、培養細胞における増殖力の違いを確認した。その結果、一部の変異株については、細胞での増殖能が低下していることが明らかとなった。薬剤感受性については、野生株に比較し、低下しているものがあった。
さらに、両薬剤耐性ウイルスについて、それぞれ、ハムスターモデルを用い、体重変化、肺、鼻甲介におけるウイルス量の観察を行い、病原性の比較を行った。その結果、一部の耐性株は増殖力が若干低下していることが判明した。
以上のことから、新型コロナウイルスについても薬剤耐性ウイルスが出現し、耐性ウイルスの蔓延等の問題が危惧されることが示された。