研究課題
基盤研究(C)
マイクロRNAの生合成に必須な宿主因子であるDicerまたはDrosha遺伝子を欠損させたヒト由来のSARS-CoV-2感染許容細胞株を樹立することによって、SARS-CoV-2増殖におけるマイクロRNAの意義を検討する。さらに、ウイルスゲノムに結合しうるマイクロRNAをスクリーニングにより同定し、宿主側の遺伝子発現変動と比較しながら、そのウイルス増殖への影響と詳細な分子機構を解明する。
本研究にて、SARS-CoV-2の5’UTRに存在するステムループ（SL）構造のうちSL1、SL2、SL3、SL5を標的部位とする3つのsiRNAにウイルス増殖抑制効果があることを見出した。その抑制メカニズムはウイルスゲノムRNA分解によるものと示唆され、さまざまな流行株およびSARS-CoVに対しても抑制効果が認められた。また、ウイルス感染後でのsiRNA処理でも抑制効果が認められた。一方、siRNA存在化でSARS-CoV-2を継代すると耐性変異株が得られたが、いずれもウイルス産生効率が低下しており、導入変異はウイルス増殖において優位な変異ではないことが示唆された。
本研究で得られた3つのsiRNAは、標的部位がSARS-CoV-2のみならずSARS-CoVを含めたサルベコウイルス属でも保存されており、いずれに対しても抑制効果が認められたため、今後出現しうるサルベコウイルス属から派生した新興・再興ウイルスに対しても有効であることが期待される。またこのようなウイルス増殖にとって重要な保存性の高い領域を標的とすることは、有効なウイルス治療戦略となると考えられる。またウイルス感染後にsiRNAを導入しても抑制効果が認められたことから、ウイルスゲノムを直接標的とする新規SARS-CoV-2治療法の開発につながると期待される。
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Microbiol Spectr.
巻: 12 号: 4
10.1128/spectrum.03655-23
